抗癌剂及其制备制造技术

本申请涉及抗癌剂及其制备。本发明专利技术的一些实施方案提供了剪接体抑制化合物家族等化合物，其可用作治疗性抗癌剂。所述化合物在包括环状环氧醇与酰胺之催化性交叉复分解的方法中合成。中合成。

【技术实现步骤摘要】
抗癌剂及其制备
[0001]本申请是申请日为2014年11月19日、申请号为“201480070416.9”、专利技术名称为“抗癌剂及其制备”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2014/066458的中国国家阶段申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2013年11月19日提交的美国临时申请序列号61/906,133的优先权权益，其通过引用并入，如同在本文中完整示出。
[0004]美国政府支持的声明
[0005]本专利技术是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的GM053386的政府支持下进行的。政府在本专利技术中享有某些权利。


[0006]本专利技术的一些实施方案涉及可用于治疗疾病(例如癌症)的化合物，以及包含或产生这些化合物的组合物和前药。还公开了制备所述化合物的方法。

技术介绍

[0007]美国癌症学会(American Cancer Society)估计，由于医疗费用(每年约800亿美元)及因死亡和/或残疾而导致的生产力丧失(每年约1200亿美元)，癌症每年耗费美国经济近2000亿美元。当然，还存在亲人(loved ones)进行诊断、治疗，以及有时死于多种形式的癌症时的人员损失(human toll)。由于癌症的高社会和经济费用，新的癌症治疗是机构(例如美国国家卫生研究院)以及主要制药公司的首要任务(top priority)。

技术实现思路

[0008]增殖性疾病(例如癌症)随着干扰邻近(或远处)组织之健康功能的细胞迅速生长而对机体造成伤害。由于细胞快速复制，因此破坏转录途径的化合物在抗击所述疾病中是有价值的。即，如果可破坏在转录途径中发挥作用的一种或更多种蛋白质的功能，则癌细胞的增殖(和潜在转移)将受到限制。这样的破坏将至少帮助患者的寿命额外延长数月或数年。
[0009]参与转录途径的一个蛋白质复合体家族是剪接体(spliceosome)。剪接体通常包含100多种蛋白质，其共同作用以在转录期间控制外显子从基因组物质中的切除(即，内含子的剪接)。干扰剪接体或剪接体调节蛋白之功能的化合物对减缓或停止增殖性疾病的扩散是有价值的。
[0010]本专利技术的一些实施方案包括有效地限制增殖细胞的生长并且可用作癌症治疗剂的化合物。本专利技术的一些实施方案还包括包含这些化合物的组合物，以及在施用于患者时产生所述化合物的前药。所述化合物可用于治疗癌症，特别是实体瘤细胞癌，例如乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾细胞癌。所述化合物、组合物及前药可施用于需要治疗增殖性疾病(例如癌症)的患者。
[0011]本专利技术的一些实施方案还包括制备本专利技术多个实施方案的治疗性化合物的方法。所述方法包括环氧醇片段(epoxy alcohol fragment)与酰胺片段(amide fragment)在催化剂存在下的交叉复分解(cross metathesis)。在一个实施方案中，所述方法包括：由(R)
‑
异亚丙基甘油醛形成环氧醇片段，使用科里
‑
巴克什
‑
柴田(Corey
‑
Bakshi
‑
Shibata，CBS)还原、阿赫马托维奇重排(Achmatowicz rearrangement)、立体选择性迈克尔加成(Michael addition)形成酰胺片段，以及用交叉复分解反应使第一和第二片段偶联。所述方法可在标准反应条件下于约20个步骤之内进行，并且以高对映体效率(＞98％ee)和良好产率进行。
具体实施方式
[0012]本专利技术的一些实施方案包括可用作治疗性抗癌剂的新化合物家族。如本文中所述，所述药剂可以以包括环状环氧醇(cyclic epoxy alcohol)与酰胺的催化性交叉复分解的直接合成来合成。
[0013]本专利技术的多个实施方案涉及具有式I的化合物及其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物(参见例如美国专利No.8,663,643，其通过引用并入，如同在本文中完整示出)：
[0014][0015]其中，
[0016]R1和R2独立地选自H，OH，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C2‑6烯氧基，
‑
(CH2)
n
C(O)NR
16
R
17
(其中R
16
和R
17
独立地选自H，C1‑6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1‑6烷基；或者R
16
和R
17
连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环)，以及被独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷氧基和O
‑
羟基保护基中的1至3个基团取代的C1‑6烷基；
[0017]R3和R4独立地选自OH、C1‑6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团，例如
‑
O
‑
甲磺酰基、
‑
O
‑
甲苯磺酰基或
‑
O
‑
苯磺酰基离去基团)、C(O)R
13
、F、Cl、NO2，其中每个R
13
独立地为H或C1‑6烷基；或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
[0018]R5和R
12
独立地选自H、羟基保护基、C1‑6烷基、C(O)R
13
、C(O)OR
13
和C(O)NR
14
R
15
，其中每个R
13
独立地为H或C1‑6烷基，并且其中R
14
和R
15
独立地选自H和C1‑6烷基；或者R
14
和R
15
连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
[0019]R6选自H和C1‑6烷基；且
[0020]R7为C1‑6烷基；并且
[0021]R8、R9、R
10
和R
11
独立地选自H和C1‑6烷基。
[0022]本专利技术的多个其他实施方案涉及具有式Ia的化合物及其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物：
[0023][0024]其中，
[0025]R1和R2独立地选自H，OH，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C2‑6烯氧基，
‑
(CH2)
n
C(O)NR
16
R
17
(其中R
16
和R
17
独立地选自H，C1‑6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1‑6烷基；或者R
16
和R
17
连同与其结合的氮原子一起本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于制备具有式I的化合物或者其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物的方法：其中，R1和R2独立地选自H，OH，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C2‑6烯氧基，
‑
(CH2)
n
C(O)NR
16
R
17
(其中R
16
和R
17
独立地选自H，C1‑6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1‑6烷基；或者R
16
和R
17
连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环)，以及被独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷氧基和O
‑
羟基保护基中的1至3个基团取代的C1‑6烷基；R3和R4独立地选自OH、C1‑6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团)、C(O)R
13
、F、Cl、NO2，其中每个R
13
独立地为H或C1‑6烷基；或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；R5和R
12
独立地选自H、羟基保护基、C1‑6烷基、C(O)R
13
、C(O)OR
13
和C(O)NR
14
R
15
，其中每个R
13
独立地为H或C1‑6烷基，并且其中R
14
和R
15
独立地选自H和C1‑6烷基；或者R
14
和R
15
连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；R6选自H和C1‑6烷基；并且R7为C1‑6烷基；R8、R9、R
10
和R
11
独立地选自H和C1‑6烷基；所述方法包括将式II的化合物转化为式III的化合物：所述方法包括将式II的化合物转化为式III的化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5在本文中定义；以及在烯烃复分解催化剂存在下使式III的化合物与式IV的化合物接触以形成式I的化合物：
其中R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
在本文中定义。2.权利要求1所述的方法，其中所述式III的化合物为下式的化合物：R1和R2独立地选自H，OH，C1‑6烷基，以及被独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷氧基和O
‑
羟基保护基中的1至3个基团取代的C1‑6烷基；R5选自H、羟基保护基、C1‑6烷基、C(O)R
13
、C(O)OR
13
和C(O)NR
14
R
15
，其中每个R
13
独立地为H或C1‑6烷基，并且其中R
14
和R
15
独立地选自H和C1‑6烷基；或者R
14
和R
15
连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。3.权利要求2所述的方法，其中R1为H；R2为C1‑6烷基并且R5为H。4.权利要求2所述的方法，其中R2为
‑
CH3。5.权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物为下式的化合物：R6选自H和C1‑6烷基；并且R7为C1‑6烷基；R8、R9、R
10
和R
11
独立地选自H和C1‑6烷基；并且R
12
选自H、羟基保护基、C1‑6烷基、C(O)R
13
、C(O)OR
13
和C(O)NR
14
R
15
，其中每个R
13
独立地为H或C1‑6烷基，且其中R
14
和R
15
独立地选自H和C1‑6烷基；或者R
14
和R
15
连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。6.权利要求5所述的方法，其中R6、R7、R8和R
11
独立地为C1‑6烷基；R9和R
10
为H；并且R
12
为C(O)R
13
，其中R
13
为C1‑6烷基。7.权利要求5所述的方法，其中R6、R7、R8和R
11
为
‑
CH3；R9和R
10
为H；并且R
12
为C(O)R
13
，其中R
13
为
‑
CH3。8.权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物为选自以下的化合物及其可药用盐、前药或抗体缀合物：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿伦，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：