用于有不良渗透性的蛋白质、肽和小分子的口服递送的制剂制造技术

本公开针对意图用于有治疗活性的合成或天然的不良渗透性分子或其盐/溶剂化物的口服递送的药物制剂。该药物制剂可包括：制剂总重量的0.01

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于有不良渗透性的蛋白质、肽和小分子的口服递送的制剂
[0001]相关申请的交叉引用本申请要求于2020年4月11日提交的美国临时申请号62/832,508的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0002]公开领域本公开涉及用于有不良渗透性的蛋白质、肽和小分子的口服递送的制剂。更具体地，本公开涉及意图用于任意有治疗活性的有不良渗透性的合成或天然分子或其盐或溶剂化物的口服递送的药物制剂。
[0003]专利技术背景不良渗透性分子为通过肠膜的吸收不良的化合物。因此，它们被静脉内或皮下施用。由于它们通过肠膜的吸收不良，鉴于静脉内施用和每天多次给药的需要(例如，胰岛素对于糖尿病患者)，它们的临床应用显著受限。这些不良渗透性化合物在由Amidon GL等人于A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability (Pharm Res. 1995 Mar;12(3):413
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20.)中提出的分类中被确定为BCS III类和IV类化合物，所述文件以其全文通过引用并入本文。
[0004]专利技术概述申请人已经开发了用于有不良渗透性的口服施用分子的制剂。这些制剂非常有益于需要每天多次给药的患者。为了制备用于不良渗透性分子的口服递送的此类制剂，申请人必须至少克服：相对于肠膜的此不良渗透性；及对于那些分子中的一些，特别是肽和蛋白质，在胃肠道中的化学和物理不稳定性，且特别是由于在胃中的酸性环境而失去活性；以及整个肠中的酶促降解。相应地，申请人开发了延迟释放包衣剂型，其能在肠中递送不良渗透性分子，并且原位生产渗透促进剂以提高其生物利用度。
[0005]在美国专利9,259,389号中，专利技术人发现可消化反相乳液能提高低聚糖的生物利用度。意外的是，申请人发现有不良渗透性分子作为粉末分散在制剂中的脂质赋形剂溶液对于此特定类分子(即在由Amidon GL等人(Pharm Res. 1995 Mar;12(3):413
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20.)提出的分类中的BCS III类和IV类化合物)可容许更好的生物利用度结果。特别地，申请人发现对于不良渗透性分子，特别是BCS III类蛋白质和肽化合物，不加入水的制剂可为有益的。不受任何理论限制，相信水趋向于导致此类不良渗透性分子聚集在一起。更特别的是，申请人发现，当他们在有不良渗透性BCS III类蛋白质或肽分子或盐作为粉末分散在制剂中的包含脂质基赋形剂溶液的制剂中不包括水时，实现了对于此特定类分子的更高生物利用度的结果。相反，对于美国专利9,259,389号中的糖类，水的去除是有害的。
[0006]另外，当活性药物成分(“API”)可被作为粉末分散而不需要在水中溶解API时，鉴于不需要溶解API，申请人可增加药物载量。此外，该制剂本质上更物理稳定，因为脂质赋形剂可在溶液中作为单相。因此可不需要添加例如二氧化硅的稳定剂来稳定各相。在一些实施方案中，出于制造目的，可加入增稠剂以维持在过程中API粉末在悬浮液中的均匀性。在一些实施方案中，增稠剂可为二氧化硅。最后，相比于文献中发现的使用比如渗透促进剂的
赋形剂的其他制剂，本文公开的制剂可使用仅普遍公认为安全的赋形剂或已投入市场的成分。
[0007]在一些实施方案中，药物制剂包含：制剂总重量的0.01
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20重量%的量的合成或天然的不良渗透性分子或其盐或溶剂化物；制剂总重量的50
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80重量%的量的包含脂肪酸的甘油三酯的亲油相；以及制剂总重量的10
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50重量%的量的至少一种包含多元醇和脂肪酸的偏酯的亲油表面活性剂。在一些实施方案中，合成或天然的不良渗透性分子或其盐或溶剂化物为BCS III类或IV类化合物。在一些实施方案中，合成或天然的不良渗透性分子为肽或蛋白质。在一些实施方案中，肽有5至20个氨基酸。在一些实施方案中，制剂包含至少一种亲水亲油平衡(“HLB”)高于10的亲水表面活性剂，其占制剂总重量的1
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30重量%的量。在一些实施方案中，所述至少一种亲水表面活性剂选自：聚氧乙烯(20)单油酸酯、PEG 8 辛酸/癸酸甘油酯、PEG 6 辛酸/癸酸甘油酯、聚(氧乙烯)(4)月桂醚和它们的混合物。在一些实施方案中，脂肪酸的甘油三酯为中链脂肪酸。在一些实施方案中，亲油表面活性剂包含中链脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合物。在一些实施方案中，制剂不包括水。在一些实施方案中，延迟释放药物剂型包含以上描述的任意制剂，其中延迟释放剂型为包衣剂型，其释放由pH决定。在一些实施方案中，用于治疗患者的方法包含将有效量的任意上述制剂施用给需要其的人。
[0008]从以下详细描述，对于本领域技术人员而言另外的优点将容易显而易见。本文的例子和描述应视为本质上说明性的而非限制性的。
[0009]所有本申请提及的出版物，包括专利文件、科学文章和数据库，都出于所有目的通过引用以其全文并入，达到如同每个单独出版物通过引用单独并入的相同程度。如果本文提出的定义与通过引用并入本文的专利、申请、公开申请及其他出版物所提出的定义相反或以其他方式不一致，则本文提出的定义优先于通过引用并入本文的定义。
[0010]专利技术详细描述本公开涉及意图用于口服施用的药物制剂，其包含合成或天然的不良渗透性分子且有治疗活性或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。这些制剂可为脂质基制剂。另外，这些制剂可为延迟释放剂型。在一些实施方案中，所述剂型可为延迟释放软凝胶胶囊、硬壳胶囊或其组合。在一些实施方案中，此延迟释放剂型可为肠溶释放剂型。
[0011]制剂可包括：(A)合成或天然的不良渗透性分子；(B)亲油相；(C)至少一种亲油表面活性剂；和/或(D)至少一种亲水表面活性剂。在一些实施方案中，制剂可包括化学和/或物理稳定剂。
[0012]合成或天然的不良渗透性分子在一些实施方案中，制剂可包括合成或天然的不良渗透性分子或这些不良渗透性分子的任意药学上可接受的盐，其占制剂总重量的至多约1重量%、约2重量%、约5重量%、 约10重量%、约15重量%或约20重量%的量。在一些实施方案中，制剂可包括合成或天然的不良渗透性分子或这些不良渗透性分子的任意药学上可接受的盐，其占制剂总重量的约0.01
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30重量%、约0.1
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30重量%、约0.01
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20重量%、约0.1
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20重量%、约0.1
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15重量%、约0.1
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10重量%、约0.1
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5重量%、 约0.1
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2重量%、约0.1
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1重量%、约0.1
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0.5重量%或约0.5
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1.5重量%的量。
[0013]合成或天然的不良渗透性分子或其药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物制剂，包含：制剂总重量的0.01
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20重量%的量的合成或天然的不良渗透性分子或其盐或溶剂化物；制剂总重量的50
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80重量%的量的包含脂肪酸的甘油三酯的亲油相；以及制剂总重量的10
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50重量%的量的至少一种包含多元醇和脂肪酸的偏酯的亲油表面活性剂。2.权利要求1的制剂，其中合成或天然的不良渗透性分子或其盐或溶剂化物为BCS III类或IV类化合物。3.权利要求1的制剂，其中合成或天然的不良渗透性分子为肽或蛋白质。4.权利要求3的制剂，其中肽有5至20个氨基酸。5.权利要求1
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4中任一项的制剂，进一步包含至少一种亲水亲油平衡(“HLB”)高于10的亲水表面活性剂，其占制剂总重量的1
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30重量%的...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：R，
类型：发明
国别省市：