TLR4通路抑制剂在制备药物中的用途制造技术

本申请涉及TLR4通路抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中胃肠道缺血再灌注相关的远端损伤。本申请还涉及TLR4用于筛选药物的用途，其中所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中胃肠道缺血再灌注相关的远端损伤。本申请还涉及包含所述TLR4通路抑制剂的药物组合物以及预防、缓解和/或治疗受试者中胃肠道缺血再灌注相关的远端损伤的方法。端损伤的方法。

【技术实现步骤摘要】
TLR4通路抑制剂在制备药物中的用途


[0001]本申请涉及生物医药领域，具体的涉及TLR4通路抑制剂在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]脑卒中是当今世界上最为广泛的疾病之一，其发病率逐年增加，脑卒中患者生活质量下降，严重时导致死亡。在世界范围内，从1990年到2010年缺血性卒中年发病率和死亡率分别增加了37％和21％。
[0003]目前，脑卒中患者的治疗重点是静脉溶栓或血管内治疗，例如静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)，该方法仍被认为是最重要的治疗方法。此外，根据每位患者的疾病具体状况，还会有抗血小板治疗，抗凝血剂，神经保护剂以及其他的对症治疗，包括治疗和预防高血糖，高血压和急性中风并发症。然而鉴于中风发病日趋严重的形式，新的治疗方式、靶点及药物亟需进一步地开发。

技术实现思路

[0004]本申请提供了TLR4通路抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与胃肠道缺血再灌注相关的远端损伤。
[0005]在某些实施方式中，所述TLR4通路抑制剂具有式I所示的结构：
[0006][0007]其中，G1为包含独立地选自N、O和S的1至3个杂原子的4至12元杂环基，-NR1R2，-OH，-OC
1-4
烷基，C
3-8
环烷基，或者包含独立地选自N、O和S的1至3个杂原子的5至12元杂芳基；其中，所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基任选地被1至4个取代基所取代，所述1至4个取代基独立地选自卤素、C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-OH，-OC
1-4
烷基和OXO；
[0008]R1和R2各自独立地为氢或C
1-4
烷基；
[0009]L1为-C
1-4
亚烷基-O-、-C
1-5
亚烷基-或-C(O)-CH＝CH-，其中所述-C
1-5
亚烷基、所述-C
1-4
亚烷基-O-可选地被1至2个卤素或-OH取代，或者L1为：
[0010]其中C
1-4
亚烷基与G1键合并且咪唑在相对于G2的苯基间位和对位稠合；
[0011]G2选自(i)至(xiii)：
[0012][0013][0014]R4为
[0015]X1为O或S；
[0016]X2为O、S、NH或NC
1-4
烷基；
[0017]R5为或C
1-4
烷基；
[0018]R3、R7、R
13
，R
17
、R
19
、R
21
、R
27
、R
29
和R
33
各自独立地选自氢和C
1-4
烷基；
[0019]R
11
和R
31
各自独立地选自氢、C
1-4
烷基和任选地被1-3个独立地选自卤素、C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-OH和-OC
1-4
烷基的取代基取代的苯基；
[0020]R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
5a
、R6、R8、R9、R
10
、R
12
、R
14
、R
15
、R
16
、R
18
、R
20
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
28
、R
30
和R
32
每次出现分别独立地为-OH、卤素、硝基、氰基、C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-OC
1-4
烷基、
–
OC
1-4
卤代烷基、-NH2、
–
NH(C
1-4
烷基)、-N(C
1-4
烷基)(C
1-4
烷基)、-NHC(O)C
1-4
烷基、-N(C
1-4
烷基)C(O)C
1-4
烷基、-NHC(O)OC
1-4
烷基、-N(C
1-4
烷基)C(O)OC
1-4
烷基、-C(O)OC
1-4
烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C
1-4
烷基)或-C(O)N(C
1-4
烷基)(C
1-4
烷基)，并且可选地两个R
4a
、R
4b
、R
5a
、R6、R8、R9、R
10
、R
12
、R
14
、R
15
、R
16
、R
18
、R
20
、R
21
、R
22
、R
24
、R
25
、R
26
、R
28
、R
30
或R
32
与它们所连接的原子一起形成稠环
[0021]n1和n2独立地为1、0、2、3、4或5；
[0022]n3和n4独立地为0、1、2或3
[0023]在某些实施方式中，所述TLR4通路抑制剂包括OxPAPC、Eritoran和/或TAK-242。
[0024]在某些实施方式中，所述TLR4通路抑制剂OxPAPC、Eritoran阻断LPS与LBP和CD14的结合；TAK-242结合TLR4胞内域的半胱氨酸CYS747抑制TLR4信号通路。
[0025]在某些实施方式中，所述药物被配制为使得所述TLR4通路抑制剂在胃肠道局部发挥效力。
[0026]在某些实施方式中，所述药物被配制为使得在施用后约1小时或之后，所述TLR4通路抑制剂仍然以预防、缓解和/或治疗所述与胃肠道缺血再灌注相关的远端损伤的有效量存在于胃肠道局部。
[0027]在某些实施方式中，所述药物被配制为使得在施用后约24小时或之后，所述药物中至多50％的所述TLR4通路抑制剂被所述受试者吸收而进入血液循环系统。
[0028]在某些实施方式中，所述药物中所述TLR4通路抑制剂的浓度为约0.0001％(w/w)至约90％(w/w)。
[0029]在某些实施方式中，所述受试者曾经、正在或有风险患有与所述胃肠道缺血再灌注相关的疾病或病症。
[0030]在某些实施方式中，所述与胃肠道本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TLR4通路抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与胃肠道缺血再灌注相关的远端损伤。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述TLR4通路抑制剂具有式I所示的结构：其中，G1为包含独立地选自N、O和S的1至3个杂原子的4至12元杂环基，-NR1R2，-OH，-OC
1-4
烷基，C
3-8
环烷基，或者包含独立地选自N、O和S的1至3个杂原子的5至12元杂芳基；其中，所述环烷基、所述杂环基、所述杂芳基任选地被1至4个取代基所取代，所述1至4个取代基独立地选自卤素、C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-OH，-OC
1-4
烷基和OXO；R1和R2各自独立地为氢或C
1-4
烷基；L1为-C
1-4
亚烷基-O-、-C
1-5
亚烷基-或-C(O)-CH＝CH-，其中所述-C
1-5
亚烷基、所述-C
1-4
亚烷基-O-可选地被1至2个卤素或-OH取代，或者L1为：其中C
1-4
亚烷基与G1键合并且咪唑在相对于G2的苯基间位和对位稠合；G2选自(i)至(xiii)：
R4为X1为O或S；X2为O、S、NH或NC
1-4
烷基；R5为或C
1-4
烷基；
R3、R7、R
13
，R
17
、R
19
、R
21
、R
27
、R
29
和R
33
各自独立地选自氢和C
1-4
烷基；R
11
和R
31
各自独立地选自氢、C
1-4
烷基和任选地被1-3个独立地选自卤素、C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、-OH和-OC
1-4
烷基的取代基取代的苯基；R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
5a
、R6、R8、R9、R
10
、R
12
、R
14
、R
15
、R
16
、R
18
、R
20
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
28
、R
30
和R
32
每次出现分别独立地为...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宏伟，徐开宇，高徐璇，尹恝，何彦，陈慕璇，
申请(专利权)人：南方医科大学珠江医院，
类型：发明
国别省市：