一种合成手性色氨酸衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成手性色氨酸衍生物的方法，该手性色氨酸衍生物具有式(Ⅲ)所示结构。将化合物(I)、化合物(II)、Zn(OTf)2、金催化剂、银催化剂混合，在氮气氛围下加入溶剂，于氮气氛围下反应，待反应完成后，提纯，即得。本发明专利技术具有良好的官能团兼容性，并且以良好的产率和高区域选择性制备了多种手性色氨酸的衍生物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种合成手性色氨酸衍生物的方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成
，具体涉及手性色氨酸衍生物及其合成方法。

技术介绍

[0002]氨基酸是一类具有生物活性的手性分子,氨基酸及其衍生物在医药、食品领域有非常广泛的应用,具有很大市场需求,因此手性氨基酸衍生物的合成已成为合成领域研究的热点。
[0003]L
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色氨酸是Hopkins和Kole于1901年发现和分离出来的氨基酸，它是人体所必须的氨基酸之一，其在调节人体蛋白质的合成和增强机体免疫功能等方面占据了独一无二的位置。许多研究表明，L
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甲基色氨酸作为色氨酸衍生物以及IDO抑制剂，具有抗肿瘤活性和肿瘤化疗作用。因此，寻找其他色氨酸类似物来作为抗肿瘤制剂成为了化学家们研究的热点。此外，某些L
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色氨酸衍生物，可以通过Pictet
‑
Spengler反应，与一些具有醛基或半缩醛羟基的单萜类化合物反应而生成单萜吲哚生物碱类的化合物。由于该类化合物具有很强的抗肿瘤生物活性，引起了药学、化学、生物学、医学等众多领域科学工作者的极大关注。
[0004]对L
‑
色氨酸衍生物的合成研究少有文献报道，因此，对L
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色氨酸进行结构修饰得到结构不同的色氨酸衍生物具有一定的意义。现有技术中对于L
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色氨酸衍生物的制备主要是生物法，通过微生物制备得到L
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色氨酸衍生物，例如：US5275940A、JP1985034192A等。
[0005]然而，目前对于L
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色氨酸衍生物的化学合成，鲜有报道。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种手性色氨酸衍生物的合成新方法。通过金和锌协同催化下芳基羟胺与手性炔烃的反应，高区域选择性地合成了一系列手性色氨酸的衍生物。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种手性色氨酸衍生物，具有式(Ⅲ)所示结构：
[0009][0010]式(III)中，R1为氢原子、烷基、烯基、芳基(包括各种取代的苯基、萘基、杂芳环取代基团等)、氧三氟甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硫三氟甲基、酯基、吲哚基、咔唑基中的一种；
[0011]R2为烷基、烯基、芳基(包括各种取代的苯基、萘基、杂芳环取代基团等)中的一种；
[0012]R3为烷基、烯基、芳基(包括各种取代的苯基、萘基、杂芳环取代基团等)中的一种；
[0013]PG为烷基、烯基、芳基(包括各种取代的苯基、萘基、杂芳环取代基团等)、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、酯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、9
‑
芴基甲氧基羰基中的一种。
[0014]根据本专利技术，上述手性色氨酸衍生物的合成方法，包括步骤如下：
[0015]将化合物(I)、化合物(II)、Zn(OTf)2、金催化剂、银催化剂混合，在氮气氛围下加入溶剂，于氮气氛围下反应，待反应完成后，提纯，即得到目标化合物(III)；
[0016][0017]反应过程中，可通过TLC跟踪反应进程。
[0018]根据本专利技术，优选的，提纯方法如下：
[0019]反应结束后，反应混合物减压浓缩，粗产品经过柱层析，过柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝7:1，即得到目标化合物(III)。
[0020]根据本专利技术，优选的，化合物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：(1
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3)，进一步优选1:1.5。
[0021]根据本专利技术，优选的，所述的金催化剂为Ph3PAuCl，Cy3PAuCl，IprAuCl或(ArO)3PAuCl(Ar＝2,4
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di
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tert
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butylphenyl)，最优选Cy3PAuCl；
[0022]优选的，金催化剂的用量为化合物(I)摩尔量的5
‑
20％，最优选10％。
[0023]根据本专利技术，优选的，所述的银催化剂为AgOTf或AgNTf2，最优选AgOTf；
[0024]优选的，银催化剂的用量为化合物(I)摩尔量的5
‑
20％，最优选10％。
[0025]根据本专利技术，优选的，所述的溶剂为甲苯或1,2
‑
二氯乙烷，最优选甲苯。
[0026]根据本专利技术，优选的，反应时间为10
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20小时，进一步优选12小时。
[0027]根据本专利技术，优选的，反应温度为60
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80℃，最优选为80℃。
[0028]根据本专利技术，所述的化合物(I)具有如下结构：以PG＝Bz为例
[0029][0030]化合物(I)可按现有的技术路线制备，制备路线如下：
[0031][0032]制备步骤：在N2氛围下，将硝基化合物(1.0当量)和5％Rh/C(0.30mol％Rh)溶于THF(0.324M)中，随后将反应体系冷却至0℃，逐滴加入水合肼(1.2当量)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至45℃，并在45℃下搅拌4小时，待反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，旋蒸浓缩，重结晶，得到的粗产品羟胺直接用于下一步。
[0033]向羟胺的乙醚(0.5M)溶液中，加入饱和NaHCO3水溶液，然后将溶液冷却至0℃，逐滴加入酰氯(1.1当量)，在0℃下搅拌10秒后，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂后，粗产品经过柱层析，过柱层析的洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝80:1，得到化合物(I)。
[0034]根据本专利技术，所述的化合物(II)具有如下结构：
[0035][0036]化合物(II)可按现有的技术路线制备，制备路线如下：以R3为异丙基为例
[0037][0038]在
‑
10℃下，向甘氨酸(4.50g，60.0mmol)的异丙醇(150mL)溶液中，逐滴加入亚硫酰氯(14.0mL，192mmol)，在
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10℃下搅拌10分钟，随后将反应加热至40℃，反应4 h后，将反应混合物冷却至室温，蒸发浓缩除去溶剂，即得粗产物甘氨酸异丙酯。
[0039]将粗产物甘氨酸异丙酯溶解在DCM(60mL)中，然后加入二苯甲酮亚胺(10.8mL，60mmol)，反应在室温下搅拌24h后，悬浮液通过硅藻土过滤，滤液依次用水和盐水洗涤，蒸发浓缩除去溶剂后，粗产物通过重结晶(PE/EtOH)纯化，即得到化合物S1。
[0040][0041]将炔烃的溴化物(2.6mL,30.0mmol)滴加到N
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(二苯基亚甲基)甘氨酸异丙酯S1(1.69g,6.0mmol)和催化剂(270mg,0.6mmol)的甲苯/氯仿(7:3,30mL)混合溶剂中。然后将反应体系冷却至
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20℃，加入50％KOH水溶液(9mL)，并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性色氨酸衍生物，其特征在于，该手性色氨酸衍生物具有式(Ⅲ)所示结构：式(III)中，R1为氢原子、烷基、烯基、芳基(包括各种取代的苯基、萘基、杂芳环取代基团等)、氧三氟甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硫三氟甲基、酯基、吲哚基、咔唑基中的一种；R2为烷基、烯基、芳基中的一种；R3为烷基、烯基、芳基中的一种；PG为烷基、烯基、芳基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、酯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、9
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芴基甲氧基羰基中的一种。2.权利要求1所述的手性色氨酸衍生物的合成方法，包括步骤如下：将化合物(I)、化合物(II)、Zn(OTf)2、金催化剂、银催化剂混合，在氮气氛围下加入溶剂，于氮气氛围下反应，待反应完成后，提纯，即得到目标化合物(III)；3.根据权利要求2所述的手性色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，提纯方法如下：反应结束后，反应混合物减压浓缩，粗产品经过柱层析，过柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝7:1，即得到目标化合物(III)。4.根据权利要求2所述的手性色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，化合物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：(1
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【专利技术属性】
技术研发人员：高洪银，王敏，刘笑，王丽英，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：