具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的吲哚-2-甲酰胺类化合物制造技术

总的来说，本发明专利技术涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明专利技术涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法和中间体。制造所述化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的吲哚
‑2‑
甲酰胺类化合物


[0001]总的来说，本专利技术涉及新的抗病毒剂。具体来说，本专利技术涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法。

技术介绍

[0002]慢性HBV感染是重大的全球性健康问题，影响了超过5％的世界人口(在全世界超过3.5亿人，在美国125万人)。尽管已有预防性HBV疫苗可用，但由于在大多数发展中国家治疗选择欠佳且新发感染率维持，慢性HBV感染的负担仍然是世界范围内尚未解决的重大医学问题。目前的治疗方法不能提供治愈，并且仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)；耐药性、低功效和耐受性问题限制了它们的作用。
[0003]HBV的低治愈率至少部分归因于使用单一抗病毒剂难以实现病毒生产的完全抑制这一事实，以及在被感染的肝细胞的核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续存留。然而，HBV DNA的持续抑制会减缓肝脏疾病的进展，并有助于预防肝细胞癌(HCC)。
[0004]当前针对HBV感染患者的治疗目标涉及将血清HBV DNA降低到低或无法检测的水平，并最终减少或阻止肝硬化和HCC的发生。
[0005]HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)的一种有包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳蛋白(HBV
‑
CP)在HBV复制中发挥必不可少的作用。HBV
‑
CP的主要生物学功能是充当结构蛋白以包裹前基因组RNA并形成未成熟的衣壳粒子，所述衣壳粒子从细胞质中的衣壳蛋白二聚体的许多拷贝自发地自组装。
[0006]HBV
‑
CP还通过其C
‑
端磷酸化位点的不同磷酸化状态来调控病毒DNA的合成。此外，HBV
‑
CP可能利用位于HBV
‑
CP的C
‑
端区域的富含精氨酸的结构域中的核定位信号来促进病毒的松弛环状基因组的核易位。
[0007]在核中，作为病毒cccDNA小型染色体的组分，HBV
‑
CP可以在cccDNA小型染色体的功能中发挥结构和调控作用。HBV
‑
CP也在内质网(ER)中与病毒的大包膜蛋白相互作用，并触发完整病毒粒子从肝细胞的释放。
[0008]与HBV
‑
CP相关的抗HBV化合物已有报道。例如，包括名为AT
‑
61和AT
‑
130的化合物在内的苯基丙烯酰胺衍生物(Feld J.等，Antiviral Res.2007,76,168)和来自于Valeant的一类噻唑烷
‑4‑
酮(WO2006/033995)，已被显示抑制前基因组RNA(pgRNA)包装。
[0009]F.Hoffmann
‑
La Roche AG公开了一系列3
‑
取代的四氢
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪，用于HBV的治疗(WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163)。
[0010]Shanghai Hengrui Pharma公开了一系列杂芳基哌嗪类化合物，用于HBV治疗(WO2019/020070)。Shanghai Longwood Biopharmaceuticals公开了一系列具有抗HBV活性的双环杂环化合物(WO2018/202155)。
[0011]Zhimeng Biopharma公开了具有抗HBV活性的吡唑
‑
唑烷酮化合物(WO2017/173999)。
[0012]在基于组织培养的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶类化合物(HAP)(Weber等，Antiviral Res.2002,54,69)。这些HAP类似物充当合成的别构激活剂，并且能够诱导异常衣壳形成，导致HBV
‑
CP的降解(WO 99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840)。其他HAP类似物也已被描述(J.Med.Chem.2016,59(16),7651
‑
7666)。
[0013]来自于F.Hoffman
‑
La Roche的HAP的一个亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2014/184328、WO2015/132276和WO2016/146598)。来自于Sunshine Lake Pharma的相似亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2015/144093)。其他HAP也已被显示出具有对抗HBV的活性(WO2013/102655，Bioorg.Med.Chem.2017,25(3)pp.1042
‑
1056)，并且来自于Enanta Therapeutics的相似亚类显示出类似活性(WO2017/011552)。来自于Medshine Discovery的另一个亚类显示出类似活性(WO2017/076286)。另一个亚类(Janssen Pharma)显示出类似活性(WO2013/102655)。
[0014]哒嗪酮和三嗪酮亚类(F.Hoffman
‑
La Roche)也显示出对抗HBV的活性(WO2016/023877)，四氢吡啶并吡啶亚类也是如此(WO2016/177655)。来自于Roche的三环4
‑
吡啶酮
‑3‑
甲酸衍生物亚类也显示出类似的抗HBV活性(WO2017/013046)。
[0015]来自于Novira Therapeutics(现在为Johnson&Johnson Inc.的一部分)的氨磺酰基
‑
芳基酰胺亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/165128、WO2014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059)。硫醚
‑
芳基酰胺的相似亚类(也来自于Novira Therapeutics)显示出对抗HBV的活性(WO2016/089990)。此外，芳基
‑
氮杂环庚烷亚类(也来自于Novira Therapeutics)显示出对抗HBV的活性(WO2015/073774)。来自于Enanta Therapeutics的芳基酰胺的相似亚类显示出对抗HBV的活性(WO2017/015451)。
[0016]来自于Janssen Pharma的氨磺酰基衍生物也已被显示出具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
Y选自
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
‑
三氟乙基、2
‑
羟基乙基、CH2CH2‑
O
‑
CH2‑
C6
‑
芳基、CH2CH2‑
O
‑
C1
‑
C3
‑
烷基、CH2CH2‑
N
‑
(C1
‑
C3
‑
烷基)2、CH2CH2OCF3、CH2‑
C(O)
‑
O
‑
C1
‑
C3
‑
烷基、2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基、2
‑
(吗啉
‑4‑
基)乙基和环丙基
‑
R9选自H、C1
‑
C6
‑
烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、唑基、异唑
基、咪唑基、吡唑基、1,3
‑
二氧杂环己烷基、CH2OH、CH2‑
O
‑
C6
‑
芳基、CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
CH2CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
CH2CH2OH、CH2OCHF2、CH2‑
O
‑
C3
‑
C5
‑
环烷基、CH2‑
O
‑
C(O)
‑
C6
‑
芳基和CH2‑
O
‑
C1
‑
C3
‑
烷基，其任选地被各自独立地选自C1
‑
C4
‑
烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、氨基和卤素的1、2或3个基团取代
‑
R8和R9任选地被连接以形成由2或3个C3
‑
C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2或3个基团取代
‑
R13选自CH2‑
O
‑
CH2CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
C6
‑
芳基、CH2‑
O
‑
羧基苯基、CH2‑
羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异唑基，其任选地被各自独立地选自C1
‑
C4
‑
烷基和卤素的1、2或3个基团取代
‑
R14是H或F
‑
m是0或1
‑
n是0、1或2
‑
q是0或1，其中虚线是C(O)与Y之间的共价键，或其可药用盐，或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的式I的化合物其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
Y选自
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
‑
三氟乙基、2
‑
羟基乙基和环丙基
‑
R9选自H、C1
‑
C6
‑
烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、CH2OH、CH2‑
O
‑
C6
‑
芳基、CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
CH2CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
CH2CH2OH、CH2OCHF2、CH2‑
O
‑
C3
‑
C5
‑
环烷基、CH2‑
O
‑
C(O)
‑
C6
‑
芳基和CH2‑
O
‑
C1
‑
C3
‑
烷基，其任选地被各自独立地选自C1
‑
C4
‑
烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2或3个基团取代
‑
R8和R9任选地被连接以形成由2或3个C3
‑
C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2或3个基团取代
‑
R13选自CH2‑
O
‑
CH2CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
CH2CH2OH、CH2‑
O
‑
C6
‑
芳基、CH2‑
O
‑
羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异唑基，其任选地被各自独立地选自C1
‑
C4
‑
烷基和卤素的1、2或3个基团取代
‑
m是0或1
‑
n是0、1或2
‑
q是0或1，其中虚线是C(O)与Y之间的共价键，或其可药用盐，或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的式I的化合物
其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
Y选自
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R14是H或F其中虚线是C(O)与Y之间的共价键，或其可药用盐，或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。4.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式IIb的化合物其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2
‑
二氟乙基、2
‑
羟基乙基、环丙基和2,2,2
‑
三氟乙基
‑
X1和Y1对于每个位置来说独立地选自CH和N，或其可药用盐，或式IIb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIb的化合物的前体
药物或其可药用盐或溶剂化物。5.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式IIc的化合物其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2
‑
二氟乙基、2
‑
羟基乙基、环丙基和2,2,2
‑
三氟乙基
‑
X2和Y2对于每个位置来说独立地选自CH和N，或其可药用盐，或式IIc的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIc的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。6.根据权利要求1、2、4或5中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIa的化合物其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2
‑
二氟乙基、2
‑
羟基乙基、环丙基和2,2,2
‑
三氟乙基，或其可药用盐，或式IIa的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIa的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
7.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式IIIb的化合物其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2
‑
二氟乙基、2
‑
羟基乙基、环丙基和2,2,2
‑
三氟乙基
‑
X3和Y3对于每个位置来说独立地选自CH和N，或其可药用盐，或式IIIb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIIb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。8.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式IIIc的化合物其中
‑
R3、R4、R5和R6对于每个位置来说独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1
‑
C4
‑
烷基、CF2CH3、环丙基、氰基和硝基
‑
R7选自H、D和C1
‑
C6
‑
烷基
‑
R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2
‑
二氟乙基、2
‑
羟基乙基、环丙基和2,2,2
‑
三氟乙基
‑
X4和Y4对于每个位置来说独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式IIIc的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIIc的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。9.根据权利要求1、2、7或8中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIIa的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊娜，
申请(专利权)人：艾库里斯有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：