使用减毒鼠伤寒沙门氏菌治疗良性神经系统肿瘤技术方案

使用减毒鼠伤寒沙门氏菌和任选的一种或多种检查点抑制剂治疗包括神经鞘瘤的良性神经系统肿瘤的组合物和方法。经系统肿瘤的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用减毒鼠伤寒沙门氏菌治疗良性神经系统肿瘤
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求2019年2月27日提交的美国专利申请序列号62/811,066的权益。上述全部内容通过参考引入本文。


[0003]本文提供使用减毒鼠伤寒沙门氏菌(attenuated Salmonella typhimurium)和任选一种或多种检查点抑制剂治疗包括神经鞘瘤(schwannomas)的良性神经系统肿瘤的组合物和方法。

技术介绍

[0004]神经鞘瘤为源自施旺谱系细胞(Schwann
‑
lineage cell)的生长缓慢的良性赘生物
1,2
。取决于位置和大小，这些肿瘤可以造成各种各样的功能获得和功能丧失的神经缺损，包括听觉损失、失衡、耳鸣、运动损失(motor loss)和剧烈疼痛
3,4
；在一些情况下，它们会由于脑干压迫而导致死亡5。神经鞘瘤可以散发性地出现(因此，称为“散发性神经鞘瘤”)或作为使人衰弱的遗传综合征2型神经纤维瘤病(NF2)和神经鞘瘤病的一部分6。神经鞘瘤的治疗主要限于手术切除和疼痛的症状管理。对于很多患者而言是非治愈性的切除通常与额外的神经损伤相关，并且可能由于肿瘤的位置或大的数量而是不切实际的7。尚未证明抗癌疗法对神经鞘瘤的疗效，这是由于这些良性病变的缓慢复制的性质
8,9,10
。贝伐单抗是目前唯一被普遍接受的用于神经鞘瘤的药物疗法；其通过靶向这些赘生物亚群的高度血管化性质来暂时地使肿瘤生长稳定
8,9,11<br/>。遗憾的是，目前用于疼痛控制的策略对于许多人来说是不够的，从而进一步增加了疾病的负担。由于神经鞘瘤出现在多个位置并且终生都会出现新的病变的事实，使治疗进一步复杂化。因此，神经鞘瘤及其相关疾病造成无法用目前的治疗方案来稳定控制的终身痛苦。

技术实现思路

[0005]神经鞘瘤为生长缓慢的良性赘生物，其在全身各处发生，包括沿脊髓和在颅骨内。神经鞘瘤经常首先出现在儿童期或青春期，伴随终生发展的新肿瘤。这些肿瘤通过压迫外周神经、脊髓和/或大脑而造成疼痛、感觉/运动功能障碍和死亡。与神经鞘瘤相关的巨大痛苦和虚弱连同治疗方案的缺乏使它们的治疗成为主要的未满足的医疗需求。本文描述了涉及减毒鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)的瘤内(i.t.)注射的用于包括神经鞘瘤的良性赘生物的治疗途径。目前的结果证明该瘤内鼠伤寒沙门氏菌在裸鼠中的异种移植人NF2神经鞘瘤模型和在具有免疫能力的动物中的同种异体移植遗传小鼠神经鞘瘤模型二者中控制肿瘤生长的能力。同种异体移植模型中的神经鞘瘤生长控制与肿瘤细胞凋亡、减少的肿瘤血管生成和抗肿瘤适应性免疫应答的诱导相关。瘤内鼠伤寒沙门氏菌注射导致注射细菌的肿瘤以及同时发展的远端神经鞘瘤的肿瘤控制。此外，在初次治疗后13天，瘤内鼠伤寒沙门氏菌控制在原发性肿瘤对侧植入的再次激发(re
‑
challenge)的神经鞘瘤的生长。在同种异
体移植神经鞘瘤模型中，程序性死亡
‑
1受体(PD
‑
1)检查点抑制剂的全身应用控制肿瘤生长达到与瘤内鼠伤寒沙门氏菌相同的程度，并且这两种疗法的组合在注射细菌的肿瘤中对生长控制具有加和作用并且对T细胞亚群具有协同作用。
[0006]目前的数据支持任选与PD
‑
1检查点抑制组合的借助瘤内减毒鼠伤寒沙门氏菌的疗法作为能够控制注射细菌的和未经注射的良性神经系统肿瘤的生长的免疫疗法，所述良性神经系统肿瘤包括神经鞘瘤和与神经鞘瘤相关的赘生物(包括与NF1相关的肿瘤和脑膜瘤)。所提供的数据进一步表明该治疗策略控制在初始治疗之后出现的肿瘤的生长的潜力。重要的是，向肿瘤中直接注射减毒鼠伤寒沙门氏菌具有诱导抗肿瘤适应性免疫应答的疫苗样作用。这些结果代表了细菌肿瘤疗法对良性赘生物的首次报道的应用以及神经鞘瘤免疫疗法的首次证明。
[0007]因此，本文提供用于治疗患有良性神经系统肿瘤或具有患有良性神经系统肿瘤的风险的受试者的方法。该方法包括对受试者给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含任选与免疫检查点抑制剂和/或血管生成抑制剂组合的活的减毒沙门氏菌。此外，本文提供包含任选与检查点抑制剂和/或血管生成抑制剂组合的活的减毒沙门氏菌的组合物，其用于治疗患有良性神经系统肿瘤或具有患有良性神经系统肿瘤的风险的受试者的方法。
[0008]在一些实施方案中，受试者为患有或被诊断为患有选自由以下组成的组中的良性肿瘤或与肿瘤相关的病况的受试者：神经纤维瘤病1(NF1)、神经纤维瘤病2(NF2)、神经鞘瘤病(schwannomatosis)、脑膜瘤、神经鞘瘤(schwannoma)、前庭神经鞘瘤、散发性神经鞘瘤、神经纤维瘤(neurofibroma)、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)(NF)、或其任意组合。在一些实施方案中，受试者不患有恶性实体瘤(即，尚未被诊断为患有恶性实体瘤)。在一些实施方案中，受试者患有与增加的良性神经系统肿瘤风险相关的病况，例如，神经纤维瘤病1(NF1)、神经纤维瘤病2(NF2)或神经鞘瘤病。
[0009]在一些实施方案中，瘤内或静脉内给予减毒沙门氏菌。
[0010]在一些实施方案中，减毒沙门氏菌为鼠伤寒沙门氏菌的减毒菌株，例如，具有修饰的脂质A(msbB
–
)和嘌呤营养缺陷型突变(purI
–
)的鼠伤寒血清型肠道沙门氏菌菌株(Salmonella enterica serovar typhimurium strain)VNP20009。
[0011]在一些实施方案中，组合物不包含诺维氏梭菌(Clostridium novyi)。
[0012]在一些实施方案中，减毒沙门氏菌不包含可操作地连接至细胞内诱导的沙门氏菌启动子的裂解基因或盒。
[0013]在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD
‑
1信号传导或CTLA
‑
4信号传导的抑制剂，例如，与PD
‑
1、CD40、PD
‑
L1或CTLA
‑
4结合的抗体。
[0014]在一些实施方案中，血管生成抑制剂为血管内皮生长因子(VEGF)或其受体(VEGFR)的抑制剂，例如，贝伐单抗。
[0015]此外，本文提供在哺乳动物中治疗良性神经鞘肿瘤的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效剂量或滴度(titer)的致病性肠道细菌的减毒菌株。在一些实施方案中，致病性肠道细菌的减毒菌株为鼠伤寒沙门氏菌。在一些实施方案中，鼠伤寒沙门氏菌的减毒菌株具有purl和msbB基因缺失，所述菌株命名为VNP20009。在一些实施方案中，鼠伤寒沙门氏菌的减毒菌株在鸟苷5'二磷酸
‑
3'
‑
二磷酸(guanosine 5'diphosphate
‑
3'
‑
diphosphate)合成方面存在缺陷，所述菌株命名为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有良性神经系统肿瘤或具有患有良性神经系统肿瘤的风险的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含任选与免疫检查点抑制剂和/或血管生成抑制剂组合的活的减毒沙门氏菌。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为患有或被诊断为患有选自由以下组成的组中的良性肿瘤或与肿瘤相关的病况的受试者：神经纤维瘤病1(NF1)、神经纤维瘤病2(NF2)、神经鞘瘤病、脑膜瘤、神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤、散发性神经鞘瘤、神经纤维瘤、神经纤维瘤病(NF)、或其任意组合。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者不患有恶性实体瘤。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有与增加的良性神经系统肿瘤风险相关的病况。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述与增加的良性神经系统肿瘤风险相关的病况为神经纤维瘤病1(NF1)、神经纤维瘤病2(NF2)或神经鞘瘤病。6.根据权利要求1所述的方法，其中瘤内或静脉内给予所述减毒沙门氏菌。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述减毒沙门氏菌为鼠伤寒沙门氏菌的减毒菌株。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述鼠伤寒沙门氏菌的减毒菌株为具有修饰的脂质A(msbB
–
)和嘌呤营养缺陷型突变(purI
–
)的鼠伤寒血清型肠道沙门氏菌菌株VNP20009。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物不包含诺维氏梭菌。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述减毒沙门氏菌不包含可操作地连接至细胞内诱导的沙门氏菌启动子的裂解基因或盒。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂为PD
‑
1信号传导或CTLA
‑
4信号传导的抑制剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述PD
‑
1信号传导的抑制剂为与PD
‑
1、CD40、PD
‑
L1或CTLA
‑
4结合的抗体。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管生成抑制剂为血管内皮生长因子(VEGF)或其受体(VEGFR)的抑制剂。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述VEGF的抑制剂为贝伐单抗。15.一种包含任选与检查点抑制剂和/或血管生成抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：总医院公司，
类型：发明
国别省市：