用于递送麻醉剂的小管内水凝胶插入物制造技术

本文提供了可用于治疗某些眼部病症的持续释放的可生物降解的眼用水凝胶插入物。续释放的可生物降解的眼用水凝胶插入物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送麻醉剂的小管内水凝胶插入物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年4月25日提交的美国临时申请号62/838,789的优先权，该临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。

技术介绍

[0003]眼睛创伤，尤其是角膜损伤或擦伤，是一种常见的可能非常疼痛的损伤。虽然眼部麻醉剂(诸如布比卡因(bupivacaine，BPI)、丙美卡因(proparacaine)和丁卡因(teracaine))常用于临床环境，但是这些药剂通常以滴眼剂的形式施用，起效快(0.25至10分钟)，作用时间有限(最多30分钟)。此外，实现角膜麻醉所需的这些药剂的浓度在0.25％至4％之间。在这些浓度下，眼部麻醉剂可以导致暂时性浅表角膜上皮病变的发展。在重复使用时，无论是频率还是时间长度，这些病变都会进展为角膜上皮的广泛侵蚀和角膜基质的灰色浸润。这可以导致永久性瘢痕和视力丧失。眼部麻醉剂的长期施用还与受伤后角膜上皮再生延迟、流泪改变、角膜肿胀以及上皮细胞有丝分裂和迁移的破坏有关。
[0004]目前眼部麻醉剂的持续时间短和毒性问题妨碍了它们在慢性疼痛病症以及较长的眼科临床处置中的广泛使用。另外，由于与过度使用相关的毒性问题，医生不愿意让患者选择自行施用眼部麻醉剂。
[0005]在临床上眼科需要一种更安全和有效的包含一种或多种眼科麻醉剂的制剂来实现更长时间的疼痛管理。

技术实现思路

[0006]本文提供了允许持续释放一种或多种眼部麻醉剂的安全且有效的水凝胶组合物。还提供了这些水凝胶组合物在眼部不适(诸如眼部疼痛)的治疗或预防中的用途。
[0007]所公开的组合物在约5天的过程中向具有角膜创伤的雄性比格犬有效地递送治疗量的麻醉剂布比卡因，并且显著减少了角膜感觉。有角膜伤口的雄性比格犬，并且基本上减少角膜感觉。参见例如表4，该表显示泪液中存在的布比卡因浓度升高4天，然后从第5天开始稳定下降。观察到在经治疗的和未经治疗的比格犬之间的角膜伤口愈合速率无显著差异。
[0008]所公开的组合物对用包含布比卡因的本专利技术组合物治疗的眼睛和未经治疗的对照之间的角膜伤口愈合速率无负面影响。参见图6。此外，未观察到使用包含布比卡因的所公开的组合物的小管内施用对动物的总体健康的负面影响。
附图说明
[0009]图1A展示了所公开的水凝胶组合物的一个方面的麻醉和外间隙区的分散的示意图。
[0010]图1B显示了本专利技术的水凝胶组合物的麻醉和外间隙区的分散。
[0011]图2展示了使用本专利技术的组合物的布比卡因的体外释放。
[0012]图3显示了经治疗的和未经治疗的比格犬之间的平均角膜感觉得分。
[0013]图4显示了经治疗的和未经治疗的比格犬之间的综合平均角膜感觉得分。
[0014]图5显示了在未经治疗的对照和本专利技术的组合物治疗的雄性比格犬的眼睛中随时间推移的受伤角膜组织的荧光素状态。
[0015]图6显示了在未经治疗的对照和本专利技术的组合物治疗的雄性比格犬的眼睛中随时间推移的受伤角膜组织面积相对于基线的百分比。
具体实施方式
[0016]本文提供了包含麻醉剂和聚合物网络的眼用水凝胶组合物，其中麻醉剂在延长的时段(例如，12小时或更长)内递送。
[0017]本文还提供了用于治疗或预防受试者的眼部不适的方法、用途和药物制剂，所述方法包括将治疗有效量的眼用水凝胶组合物施用于受试者的眼睛。
[0018]还提供了用于制备所公开的眼用水凝胶组合物的方法。
[0019]1.定义
[0020]术语“可生物降解”是指在体内降解的材料，诸如所公开的眼用水凝胶组合物。材料的降解随时间推移而发生，并且可以在麻醉剂释放的同时或之后发生。在一个方面，“可生物降解”是指发生眼用组合物完全溶出，即无残留的组合物物质保留在例如受试者的眼睛中。在另一个方面，降解可以独立于麻醉剂释放而发生，以使得例如残留的组合物物质在降解后得以保留。
[0021]术语“聚合物网络”是指包含与其他聚合物链交联的多个支链结构(臂)的一组聚合物。聚合物链可以具有相同的或不同的化学结构，例如如在互补或非互补重复单元中。
[0022]产生所公开的聚合物网络所用的合成前体的命名法涉及使用臂的数量，然后是PEG的MW，然后是反应性基团(例如，亲电试剂或亲核试剂)。例如，4a20K PEG SAZ是指具有4个臂和琥珀酰亚胺基壬二酸根末端基团的20,000Da PEG，4a20K PEG SAP是指具有4个臂和琥珀酰亚胺基己二酸根末端基团的20,000Da PEG，4a20KPEG SG是指具有4个臂和琥珀酰亚胺基戊二酸根末端基团的20,000Da PEG，4a20K PEG SS是指具有4个臂和琥珀酰亚胺基琥珀酸根末端基团的20,000Da PEG等。类似地，4a20K PEG NH2意指具有4个臂和胺末端基团的20,000Da PEG，8a20K PEG NH2意指具有8个臂和胺末端基团的20,000DaPEG等。
[0023]术语“间隙区”是指在麻醉剂释放之前或之后不含未溶解的麻醉剂颗粒的水凝胶的一部分。“间隙区”和“区间隙”可互换使用。图1中描绘了间隙区的示例性表示。如图所示，间隙区提供了包含在水凝胶组合物中的未溶解的麻醉剂(例如，尚未溶解的麻醉剂)与眼睛中的相邻组织之间保护性屏障。不希望受理论的束缚，这是因为表面浓度受限于麻醉剂在水中的溶解度。随着聚合物网络的性质变化，例如，随着聚合物网络的缓慢降解，麻醉剂通过在释放和与眼睛直接接触之前首先通过间隙区而继续从水凝胶组合物中释放。在一个方面，除伴随聚合物变化的尺寸变化之外，麻醉剂的释放是溶解度驱动的并且不受聚合物网络变化的影响。在一些方面，随着更多的麻醉剂从水凝胶组合物中释放，间隙区的总尺寸增加。在一个方面，希望使间隙区的尺寸与水凝胶组合物的降解速率匹配。例如，聚合物水解速率与麻醉剂溶解度匹配，因此随着间隙区尺寸的增加，水凝胶降解增加，从而水凝胶的消失与麻醉剂的消失大致一致。
[0024]术语“无定形”是指在X射线或电子散射实验中不表现出结晶结构的聚合物或聚合物网络。
[0025]术语“半结晶”是指具有某种结晶特性的聚合物或聚合物网络，即在热分析、X射线散射或电子散射实验中表现出结晶性质。在一些方面，“半结晶”聚合物或聚合物网络具有高级分子结构和明确的熔点。在一些方面，“半结晶”聚合物或聚合物网络不会随着温度升高而逐渐软化，而是保持固态直到吸收给定数量的热量，然后迅速变为橡胶或液体。
[0026]如本文所用，“均匀分散”意指组分(诸如和麻醉剂)均匀分散在整个水凝胶或聚合物网络中，但包含间隙区的部分除外。
[0027]如本文所述，术语“治疗”可互换使用并且是指逆转、减轻、延迟眼部不适或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。
[0028]术语“预防”可互换使用并且包括预防所公开的眼部不适的复发、扩散或发作。预防还包括施用所提供的组合物以在眼部不适出现之前诱导对疼痛的不敏感性，例如在对眼睛进行手本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可生物降解的眼用水凝胶组合物，其包含麻醉剂和聚合物网络，其中所述麻醉剂在约12小时或更长的时段内以持续方式递送至眼睛。2.如权利要求1所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络包含多个聚乙二醇(PEG)单元。3.如权利要求1或2所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络包含多个具有2至10个臂的多臂PEG单元。4.如权利要求1至3中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至10个臂的多臂PEG单元。5.如权利要求1至4中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至8个臂的多臂PEG单元。6.如权利要求1至5中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络包含多个具有8个臂的多臂PEG单元。7.如权利要求1至6中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络包含多个具有4个臂的多臂PEG单元。8.如权利要求1至5中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络包含多个具有下式的PEG单元：其中n表示环氧乙烷重复单元，并且虚线表示所述聚合物网络的重复单元的点。9.如权利要求1至8中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络通过使多个聚
乙二醇(PEG)单元与一个或多个PEG或基于赖氨酸的胺基团反应来形成，所述聚乙二醇单元选自4a20K PEG SAZ、4a20K PEG SAP、4a20K PEG SG、4a20K PEG SS、8a20K PEG SAZ、8a20K PEG SAP、8a20K PEG SG、8a20K PEG SS，所述PEG或基于赖氨酸的胺基团选自4a20K PEG NH2、8a20K PEG NH2以及三赖氨酸或其盐。10.如权利要求1至9中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络通过使4a20kPEG SG与三赖氨酸或其盐反应来形成。11.如权利要求1至10中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络在水性条件下是无定形的。12.如权利要求1至11中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述聚合物网络在不存在水的情况下是半结晶的。13.如权利要求1至12中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述颗粒麻醉抑制剂均匀分散在所述聚合物网络内。14.如权利要求1至13中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述麻醉剂在约12小时至约10天的时段内以持续方式递送至所述眼睛。15.如权利要求1至14中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述麻醉剂在约12小时至约7天的时段内以持续方式递送至所述眼睛。16.如权利要求1至15中任一项所述的水凝胶组合物，其中所述麻醉剂在约12小时至约4天的时段...

【专利技术属性】
技术研发人员：P贾勒特，M戈德斯坦，R埃尔哈耶克，TS贾勒特，
申请(专利权)人：视觉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：