1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了1,4

【技术实现步骤摘要】
1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮的制备方法，属于医药中间体


技术介绍

[0002]1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮，英文名为：1,4
‑
Diaza
‑
spiro[5,5]unde can
‑3‑
one，CAS ：1547757
‑
91
‑
1，其结构如图Ⅰ所示：螺杂环化合物是两个单环共用一个碳原子的杂环化合物，具有一定的生物活性。
[0003]1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮具有独特的化学结构和重要的药理作用，是合成降食欲肽的重要中间体，也是合成trilacicilb的一个重要结构片段，在医药等方面表现出优异的活性。
[0004]目前1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮的关键技术路线主要有以下三种方法；方法1）：专利WO2015161287 A1 和WO2018/005865 A1介绍的制备方法，其合成路线如下：不足之处：第一步采用钛酸异丙酯和TMSCN，价格昂贵，物料成本高；第二步使用四氢铝锂还原，放大过程中存在安全隐患，同时存在后处理困难的问题；不适合大规模工业生产。
[0005]专利第一步反应是经典的人名反应，Strecker反应，如果不采用上述专利钛酸异丙酯和TMSCN条件，就需要氰化钠或者氰化钾。
[0006]方法2）：专利WO2020/041770 A1公开的制备方法，合成路线如下：
不足之处：第一步Henry反应中，使用了硝基甲烷，易燃易爆，工业生产风险较大；第四步硝基还原反应过程中，使用了锌粉，安全风险高，也不利于工业放大。
[0007]方法3）：浙江开普化工有限公司在CN112094241 A公开了以下制备方法：不足之处：第一步使用硝基甲烷试剂，硝基甲烷易燃易爆，工业生产风险较大；第三步使用溴乙酰溴这一危险试剂，对操作人员提出较高的要求，而且反应存在异构体，选择性不确定。
[0008]综上所述，分析上述三条路线：引入氮源阶段，方法1）用到氰化物，方法2）和方法3)用到硝基甲烷，都存在安全使用问题；还原阶段，方法1）需要氢化铝锂，放大安全风险高，方法2）使用锌粉，反应和后处理都存在明显的安全问题；成环阶段，方法3）采用溴乙酰溴，操作困难，选择性差。

技术实现思路

[0009]（一）解决的技术问题针对上述路线缺陷，本专利技术采用含有氮源的商业化的环己酮氰醇为原料，避开了专利WO2018/005865A1中引入氰基的安全成本问题，也避开了专利WO2020/041770 A1、CN112094241 A中使用硝基甲烷的安全问题；采用价格便宜的甘氨酸酯盐酸盐引入另外一个氮源，催化氢化还原，环合得到1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮，成本低，安全性好。
[0010]（二）技术方案为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮的制备方法，其制备包括如下步骤：步骤一、环己酮氰醇（Ⅱ）与甘氨酸酯盐酸盐（III）在碱性环境下，在醇类溶剂中反应，一定温度下反应，生成（1
‑
氰基环己基）甘氨酸酯（VI）。
[0011]步骤二、（1
‑
氰基环己基）甘氨酸酯（VI）在金属催化剂和其他催化剂作用下，在醇类溶剂中，一定温度下，发生还原氰基反应后，进行胺酯交换反应，生成1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮（Ⅰ）。
[0012]优选的，步骤一中，所述醇类试剂为甲醇、乙醇，优选甲醇优选的，步骤一中，所述甘氨酸酯盐酸盐（III）为甘氨酸甲酯盐酸盐和甘氨酸乙酯
盐酸盐中的一种，优选甘氨酸甲酯盐酸盐。
[0013]优选的，步骤一中，所述碱为碳酸钾,三乙胺,DIPEA中的一种，优选三乙胺。
[0014]优选的，步骤二中，所述金属催化剂（catalyst）选用雷尼镍、钯碳、氢氧化钯中的一种，优选钯碳和雷尼镍，更优选雷尼镍。
[0015]优选的，步骤二中，所述其他催化剂（catalyst）选用DBU和DABCO的一种，优选DABCO。
[0016]优选的，步骤二中，所述反应温度是20～60度，优选40
‑
60度。
[0017]三)有益效果本专利技术提供了1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮的制备方法。具备以下有益效果：（1）、原料简单易得，国内有多家供应商，成本低；（2）、避免了氰基的引入，反应条件温和，更加适合工业化生产；（3）、避免了危险试剂如硝基甲烷、溴乙酰溴等危险试剂的使用，生产过程中，安全系数有所提高。
附图说明
[0018]图1为本专利技术1,4
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二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮（I）的制备图；具体实施方式：下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0019]下面的实施例中，如无特殊说明，则使用的方法均为常规方法。
[0020]下面的实施例中，所用材料及试剂，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0021]实施例1：（1
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氰基环己基）甘氨酸甲酯（VI）的制备向反应瓶中加入环己酮氰醇（Ⅱ）（100g，0.8mol）和甘氨酸甲酯盐酸盐（III）（100g，0.8mol），再加入溶剂甲醇（500mL），搅拌，降温至0
‑
5℃。缓缓滴加三乙胺（80g，0.8mol），继续搅拌4
‑
6小时。反应完成后，浓缩去除甲醇，加入乙酸乙酯200mL和2mol/L HCl 500mL，分液，水相在低温下，用碳酸钠水溶液调节pH 值为9
‑
10，再加乙酸乙酯600mL进行萃取，浓缩有机相得到（1
‑
氰基环己基）甘氨酸甲酯（VI） 144.1g，收率91.9%。
[0022]实施例2：1,4
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二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮（Ⅰ）的制备向反应瓶中加入（1
‑
氰基环己基）甘氨酸甲酯（VI）（20g，0.1mol）及溶剂甲醇（100mL），缓缓滴加DABCO（1g，0.01mol）。滴加完毕后，加入湿的雷尼镍（4g），置换氮气，30psi压力下，40～50本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,4
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二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮的制备方法，其特征在于其制备包括如下步骤：步骤一、环己酮氰醇与甘氨酸酯盐酸盐在碱的作用下，在醇类溶剂中反应，生成（1
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氰基环己基）甘氨酸酯，所述甘氨酸酯盐酸盐为甘氨酸甲酯盐酸盐和甘氨酸乙酯盐酸盐中的一种，步骤二、（1
‑
氰基环己基）甘氨酸酯在金属催化剂和其他催化剂作用下，在醇类溶剂中，一定反应温度下，发生还原氰基反应后，进行胺酯交换反应，生成1,4
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮。2.根据权利要求1所述的一种1,4
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二氮杂螺[5,5]十一烷
‑3‑
酮的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述醇类溶剂为甲醇和乙醇中的一种。3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明波，侯庆伟，王二敬，
申请(专利权)人：天津敬康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：