一种盐酸小檗碱的合成制备方法技术

本发明专利技术属于有机化学领域，涉及一种盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：用5

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸小檗碱的合成制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域，涉及天然产物的制备方法，是具体为一种盐酸小檗碱的合成制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸小檗碱(berberine，黄连素)是从黄连、黄柏、三颗针等植物根茎中提取的一种具有众多药理活性的异喹啉类生物碱。在中国传统中成药中使用广泛，具有清热、解毒、泻火等功能。最初于临床上，盐酸小檗碱主要发挥抗菌作用，用于治疗细菌性胃肠道炎症，及细菌性痢疾等适应症。同时对肠易激综合征导致的腹泻方面也表现出良好的疗效效果。近年来人们发现盐酸小檗碱还具有调节血糖和脂质代谢、预防动脉粥样硬化、抗心律失常、抑制肿瘤细胞增殖及抗病毒等方面的活性。因此，黄连素成了国内外天然药物化学领域的研究热点之一。
[0003]目前盐酸小檗碱主要有两种制备方法，一种是从药用黄柏、黄连、三颗针等中药材中提取分离得到。另一种应用化学合成的方法，可以邻藜芦醛为原料，与胡椒乙胺经过缩合、偶联、环合等多步反应制备得到。因受植物资源的限制，故化学全合成小檗碱的研究工作具有很髙的经济价值。
[0004]早在1980年出版的《全国原料药工艺汇编》中就记载了小檗碱的制备工艺，该工艺以胡椒环为原料，分别经氯甲基化、氰基化、还原制备得到胡椒乙胺，后再与邻藜芦醛经过缩合、还原、关环等多步反应制备得到盐酸小檗碱。
[0005][0006]另外在东北制药厂报道的专利ZL01106089.1中也采用的类似路线制备盐酸小檗碱。该工艺以邻苯二酚为原料分别经醚化、氯甲基化、Dazen缩合、脱羧、胺化还原制备得到胡椒乙胺，后再与邻藜芦醛经过缩合、还原、关环等多步反应制备得到盐酸小檗碱。
[0007][0008]上述方法具有如下缺陷：1、制备胡椒乙胺的过程中使用了剧毒的氰化钠；2、在合环过程中使用了铜催化剂，导致产生大量含铜废水增加处理成本并污染化境；3、合成步骤相对繁琐，操作复杂；4、邻藜芦醛的制备需要以邻香兰素为原料，但是邻香兰素本身就是一种药物中间体，可以用于合成多种药物及香料，其主要来源于生产香兰素和乙基香兰素的副产物，因此产能低，价格昂贵。

技术实现思路

[0009]鉴于此，有必要针对上述问题提供一种高效、低成本的盐酸小檗碱合成制备方法。通过创新性合成5
‑
取代邻藜芦醛，摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，并以5
‑
取代邻藜芦醛为原料与胡椒乙胺进一步制备盐酸小檗碱。
[0010]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0011]本专利技术的一种盐酸小檗碱I的合成方法，其总收率>20％。其合成路线如下：
[0012]式中R选自Cl、Br、I卤素基团。
[0013]基于上述盐酸小檗碱(I)的合成线路图，本专利技术的一种盐酸小檗碱(I)的合成方
法，包括：
[0014]S1：用5
‑
卤代邻藜芦醛(即化合物
Ⅸ
)与胡椒乙胺(即化合物
Ⅷ
)制得N
‑
[2
‑
(3,4
‑
二亚氧基苯基
‑5‑
基)乙基]‑1‑
(5
‑
卤代
‑
2,3
‑
二甲氧基苄基)甲亚胺(即化合物
Ⅶ
)；
[0015]S2：用S1的化合物
Ⅶ
制得2
‑
(3,4
‑
二亚氧基苯基)
‑
N
‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二甲氧基苄基)乙胺(即化合物
Ⅵ
)；
[0016]S3：用S2的化合物
Ⅵ
制得2
‑
(3,4
‑
二亚氧基苯基)
‑
N
‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(即化合物
Ⅴ
)；
[0017]S4：用S3的化合物
Ⅴ
制得12
‑
卤代小檗碱衍生物(即化合物Ⅱ)
[0018]S5：用S4的化合物Ⅱ制得小檗碱(即化合物Ⅰ)；
[0019]第一方面，所述盐酸小檗碱(I)的合成方法，包括：
[0020]S1：在除水剂的作用下，将所述化合物
Ⅸ
与所述化合物
Ⅷ
在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物
Ⅶ
；
[0021]S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物
Ⅶ
制得化合物
Ⅵ
；
[0022]S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物
Ⅵ
成盐酸盐反应制得化合物
Ⅴ
；
[0023]S4：用S3的化合物
Ⅴ
制得12
‑
卤代小檗碱衍生物(即化合物Ⅱ)，包括：
[0024]S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物
Ⅴ
与乙二醛单缩醛在有机溶剂中发生皮克特
‑
斯宾格勒反应(P
‑
S反应)关环制得化合物Ⅳ(6
‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二甲氧苄基)
‑5‑
(二甲氧甲基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,3]二氧杂戊烷[4,5
‑
g]异喹啉)；
[0025]S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得化合物Ⅲ(12
‑
卤代二氢小檗碱)；
[0026]S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；
[0027]S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。
[0028]进一步的，在S1所述的缩合反应中，
[0029]所述除水剂为4AMS、无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水碳酸钾中的任一种，均有很好的除水效果。最优为4A MS，来源广泛且经济合理。
[0030]所述除水剂与化合物
Ⅷ
的质量比为1～5：1(优选为2～3：1)，其间均能达到很好的除水效果，促进反应进行。化合物
Ⅸ
：化合物
Ⅷ
的摩尔比为1：1～1.5；优选化合物(IX)：化合物(VIII)的摩尔比为1:1～1.2。
[0031]所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；优选为无水二氯甲烷。所述有机溶剂为二氯甲烷与上述其他任意一种物质的混合溶剂时，体积比在1:0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述方法包括：S1：用5
‑
卤代邻藜芦醛，即化合物
Ⅸ
，与胡椒乙胺，即化合物
Ⅷ
，制得N
‑
[2
‑
(3,4
‑
二亚氧基苯基
‑5‑
基)乙基]
‑1‑
(5
‑
卤代
‑
2,3
‑
二甲氧基苄基)甲亚胺，即化合物
Ⅶ
；S2：用S1的化合物
Ⅶ
制得2
‑
(3,4
‑
二亚氧基苯基)
‑
N
‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二甲氧基苄基)乙胺，即化合物
Ⅵ
；S3：用S2的化合物
Ⅵ
制得2
‑
(3,4
‑
二亚氧基苯基)
‑
N
‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐，即化合物
Ⅴ
；S4：用S3的化合物
Ⅴ
制得12
‑
卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ；S5：用S4的化合物Ⅱ制得小檗碱，即化合物Ⅰ。2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：在除水剂的作用下，将所述化合物
Ⅸ
与所述化合物
Ⅷ
在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物
Ⅶ
；S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物
Ⅶ
制得化合物
Ⅵ
；S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物
Ⅵ
成盐酸盐反应制得化合物
Ⅴ
；S4：用S3的化合物
Ⅴ
制得12
‑
卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ，包括：S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物
Ⅴ
与乙二醛单缩醛在有机溶剂中反应制得6
‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二甲氧苄基)
‑5‑
(二甲氧甲基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,3]二氧杂戊烷[4,5
‑
g]异喹啉，即化合物Ⅳ；S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得12
‑
卤代二氢小檗碱，即化合物Ⅲ；S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。3.根据权利要求2所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，在S41a所述的反应中，所用的质子酸为无水甲酸、无水乙酸、三氟乙酸、硫酸或盐酸乙醚溶液；所述化合物V：乙二醛单缩醛：质子酸的摩尔比为1：2～5：5～20；所用的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠或4A MS，且化合物V与除水剂的质量比为1：2～30；所述的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2
‑
二氯乙烷中的至少一种；所述S41a的反应温度为25℃～50℃；反应时间为12～36h；在S42a所述的亲电取代反应中，所述酸为质子酸或路易斯酸；所述质子酸包括浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、磷酸或三氟甲烷磺酸中任一种；所述路易斯酸包括无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水四氯化锡或无水氯化锌中任一种；
化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1：1.5～8；反应的溶剂包括甲酸、乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，唐培，李伟剑，蒋龙，
申请(专利权)人：上海延安医药洋浦股份有限公司，
类型：发明
国别省市：