一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开的一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂及其制备方法与应用，将聚乙二醇、EDC和NHS与二甲基亚砜进行混合得到溶液B，然后将溶液B滴加到溶有氟化壳聚糖的溶液A1或溶有壳聚糖的溶液A2，对应得到PFCS或PCS，向所述PCS滴加全氟庚酸溶液改性得到PFCS，向上述两种方案得到的聚乙二醇改性的氟化壳聚糖中加入过量的戊二醛避光搅拌后得到所述靶向肿瘤表面胶原的促药物透上皮吸收促进剂，通过该方法制备得到的所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂表面的醛基可以为肿瘤部位的胶原氨基提供醛

【技术实现步骤摘要】
一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医学材料
，尤其涉及一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]膀胱癌是世界范围内最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其中大多数是非肌层浸润性膀胱癌。经尿道电切后进行膀胱灌注化疗药物或免疫刺激剂(如卡介苗等)是非肌层浸润性膀胱癌的一线治疗方法。大约70％的患者在最初的膀胱内灌注治疗中失败，并在5年内发生肿瘤复发或进展，并伴有相对较差的预后。局部灌注药物治疗可有效清除残留肿瘤组织的同时，还可以大幅减小药物可能引起的系统性毒副作用。虽然很临床药物已应用于膀胱癌临床灌注治疗，但由于其灌注液的膀胱黏膜透过性和肿瘤组织渗透性较差，故需要反复多次、大剂量灌注，但最终其临床效果仍不令人满意，平均缓解率低于30％，即使是膀胱灌注的首选灌注药物卡介苗的缓解率也只有20％～47％，而且可能引发如尿频、血尿、膀胱炎及过敏反应等副作用使病人难以耐受。
[0003]由于膀胱上皮屏障的存在，膀胱内药物对膀胱肿瘤病灶的穿透效率决定了膀胱灌注治疗的效果。目前，膀胱灌注液主要为灌注药物的生理盐水或葡萄糖溶液，临床还没有专门用于改善灌注药物疗效的灌注药物载体的使用。
[0004]因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

[0005]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂及其制备方法与应用，旨在解决现有技术中膀胱灌注药物在膀胱上表皮的穿透效率低、肿瘤组织渗透性差以及没有灌注药物载体用于促进药物吸收的问题。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，包括步骤：
[0008]提供氟化壳聚糖，并将所述氟化壳聚糖溶于水中配成溶液A1；
[0009]称取聚乙二醇溶于二甲基亚砜中得到混合液，向所述混合液加入N
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
N
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺并进行避光活化得到溶液B；
[0010]将所述溶液B滴加到所述溶液A1中进行反应后经过透析得到聚乙二醇改性的氟化壳聚糖；
[0011]向所述聚乙二醇改性的氟化壳聚糖加入戊二醛并进行避光搅拌，然后经过透析得到所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂；
[0012]或者，
[0013]提供壳聚糖，并将所述壳聚糖溶于醋酸水溶液中得到溶液A2；
[0014]称取聚乙二醇溶于二甲基亚砜中得到混合液，向所述混合液加入N
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
N
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺并进行避光活化得到溶液B；
[0015]将所述溶液B滴加到所述溶液A2中进行反应后经过透析得到聚乙二醇改性的壳聚糖；
[0016]提供全氟庚酸溶液，将所述全氟庚酸溶液滴加到所述聚乙二醇改性的壳聚糖中反应得到聚乙二醇改性的氟化壳聚糖；
[0017]向所述聚乙二醇改性的氟化壳聚糖加入戊二醛并进行避光搅拌，然后经过透析得到所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂。
[0018]所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其中，所述氟化壳聚糖的制备方法包括步骤：
[0019]将全氟庚酸溶于二甲基亚砜中，并依次加入EDC、NHS进行避光活化得到全氟庚酸溶液；
[0020]将壳聚糖加入醋酸水溶液并进行搅拌溶解，然后滴加氢氧化钠至pH为6.0
‑
6.8得到壳聚糖溶液；
[0021]将所述全氟庚酸溶液滴加到所述壳聚糖溶液中，避光反应得到所述氟化壳聚糖。
[0022]所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其中，称取聚乙二醇溶于二甲基亚砜中得到混合液，向所述混合液加入N
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
N
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺并进行避光活化得到溶液B的步骤中，所述聚乙二醇、N
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
N
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为5：6：6。
[0023]所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其中，将所述溶液B滴加到所述溶液A1中进行反应后经过透析得到聚乙二醇改性的氟化壳聚糖的步骤中，所述溶液B与所述溶液A1的摩尔比为10:3；将所述溶液B滴加到所述溶液A2中进行反应后经过透析得到聚乙二醇改性的壳聚糖的步骤中，所述溶液B与所述溶液A2的摩尔比为10:3。
[0024]所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其中，所述避光活化的条件为室温避光，且活化时间为30分钟。
[0025]所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其中，所述避光搅拌的条件为在温度为4℃下进行避光搅拌1小时。
[0026]所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其中，所述透析过程选用截留分子量5000Da的透析袋，并在纯水中进行透析48小时。
[0027]所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其中，所述聚乙二醇为单臂或多臂，分子量1000
‑
5000Da。
[0028]一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂，其中，所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂由本专利技术任一项的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法制得。
[0029]一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂的应用，其中将本专利技术所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂用于制备灌注治疗肿瘤药物的载体。
[0030]有益效果：本专利技术提供一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，将聚乙二醇、N
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
N
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺与二甲基亚砜进行混合得到溶液B，然后将溶液B滴加到溶有氟化壳聚糖的溶液A1或溶有壳聚糖的溶液A2，对应得到聚乙二醇改性的氟化壳聚糖或聚乙二醇改性的壳聚糖，其中所述聚乙二醇改性的壳聚糖还需通过滴加全氟庚酸溶液改性得到聚乙二醇改性的氟化壳聚糖(PFCS)，向上述两种方案得到的聚乙二醇改性的氟化壳聚糖中加入过量的戊二醛并在温度为4℃下进行避光搅拌
后经过透析得到所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂(PGFCS)，通过该方法制备得到的所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂表面的醛基可以为肿瘤部位的胶原氨基提供醛选择性粘附，而改性的氟化壳聚糖结构可以帮助调节膀胱上皮紧密连接，从而打开上皮药物吸收屏障，进而增强灌注药物对膀胱肿瘤的渗透，可用于肿瘤的灌注治疗。
附图说明
[0031]图1为本专利技术靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法流程图；
[0032]图2为FCS、PFCS的
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：提供氟化壳聚糖，并将所述氟化壳聚糖溶于水中配成溶液A1；称取聚乙二醇溶于二甲基亚砜中得到混合液，向所述混合液加入N
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
N
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺并进行避光活化得到溶液B；将所述溶液B滴加到所述溶液A1中进行反应后经过透析得到聚乙二醇改性的氟化壳聚糖；向所述聚乙二醇改性的氟化壳聚糖加入戊二醛并进行避光搅拌，然后经过透析得到所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂；或者，提供壳聚糖，并将所述壳聚糖溶于醋酸水溶液中得到溶液A2；称取聚乙二醇溶于二甲基亚砜中得到混合液，向所述混合液加入N
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
N
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺并进行避光活化得到溶液B；将所述溶液B滴加到所述溶液A2中进行反应后经过透析得到聚乙二醇改性的壳聚糖；提供全氟庚酸溶液，将所述全氟庚酸溶液滴加到所述聚乙二醇改性的壳聚糖中反应得到聚乙二醇改性的氟化壳聚糖；向所述聚乙二醇改性的氟化壳聚糖加入戊二醛并进行避光搅拌，然后经过透析得到所述靶向肿瘤表面胶原的促进剂。2.根据权利要求1所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其特征在于，所述氟化壳聚糖的制备方法包括步骤：将全氟庚酸溶于二甲基亚砜中，并依次加入EDC、NHS进行避光活化得到活化的全氟庚酸溶液；将壳聚糖加入醋酸水溶液并进行搅拌溶解，然后滴加氢氧化钠至pH为6.0
‑
6.8得到壳聚糖溶液；将所述全氟庚酸溶液滴加到所述壳聚糖溶液中，避光反应得到所述氟化壳聚糖。3.根据权利要求1所述的靶向肿瘤表面胶原的促进剂的制备方法，其特征在于，称取聚乙二醇溶于二甲基亚砜中得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，刘庄，李广志，邓达师，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：