N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途技术

本申请公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
[0001]本案是申请日为2020年12月31日，专利技术名称为N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途，申请号为202011642226.3的案件的分案申请。


[0002]本申请涉及化学医药领域，具体涉及一种N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0003]大分子药物如多肽、蛋白质类药物常因分子量大、脂溶性低，对胃酸不稳定，可被胃肠道中多种消化酶破坏等特点，口服给药无法顺利进入肠道吸收。针对上述问题，人们尝试着从多方面克服药物吸收障碍，除在剂型方面做一些尝试外，常使用胃肠道吸收促进剂来提高药物的生物膜通透性，虽然增加了药物的吸收，但也增加了肠道内毒素的吸收，长期使用缺乏安全性。
[0004]1997年公开的美国专利US5,650,386中披露了新型的大分子药物递送剂N
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(简称NAC)及其盐，其分子式如式(I)所示。尤其2009年公开的美国专利US8636996披露了N
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠(简称SNAC)的多晶型、非晶型及其制备方法，其分子式如式(II)所示。
[0005][0006]SNAC是一种新型的氨基酸衍生物递送剂。近期研究表明其不需要剂型保护，就能促进肝素及人生长激素等多种蛋白质类药物溶液的口服吸收，却不显示明显的细胞毒性。因化合物的不同盐型的生物利用度、溶解度、流动性也会有所不同。同一种盐型不同晶型，会具有不同的晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性和溶解速率等特性，会直接或间接影响所递送药物的能力，导致所递送药物的生物利用度、可压缩性和稳定性等方面的不同。

技术实现思路

[0007]本申请的目的是提供一种N
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途、药物组合物及其用途。
[0008]本申请的技术方案如下：
[0009]1、一种N
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物为晶型I，所述晶型I至少具有2θ
°
为：7.83
±
0.2、26.64
±
0.2、18.89
±
0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0010]2、根据项1所述的N
‑
[8
‑
(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型I至少还具有2θ
°
为：5.24
±
0.2、21.59
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0011]3、根据项2所述的N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型I至少还具有2θ
°
为：13.02
±
0.2、24.29
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0012]4、根据项3所述的N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型I至少还具有2θ
°
为：6.61
±
0.2、10.43
±
0.2、31.63
±
0.2、37.00
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0013]5、根据项1
‑
4任一项所述的N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图如图1。
[0014]6、根据项1
‑
4任一项所述的N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型I的熔点为163.1℃。
[0015]7、根据项1
‑
4任一项所述的N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型I的吸附水脱除温度为83.6℃。
[0016]8、根据项1
‑
4任一项所述的N
‑
[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型I在140℃失重3.0％。
[0017]9、一种N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物为晶型II，所述晶型II至少具有2θ
°
为：24.76
±
0.2、6.73
±
0.2、20.26
±
0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0018]10、根据项9所述的N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型II至少还具有2θ
°
为：14.68
±
0.2、25.55
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0019]11、根据项10所述的N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型II至少还具有2θ
°
为：13.41
±
0.2、26.66
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0020]12、根据项11所述的N
‑
[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型II至少还具有2θ...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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[8
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(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述N
‑
[8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物为晶型III，所述晶型III至少具有2θ
°
为：9.06
±
0.2、23.30
±
0.2、21.44
±
0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图；优选地，所述晶型III至少还具有2θ
°
为：24.75
±
0.2、6.03
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图；优选地，所述晶型III至少还具有2θ
°
为：21.20
±
0.2、17.06
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图。优选地，所述晶型III至少还具有2θ
°
为：21.75
±
0.2、29.52
±
0.2、22.15
±
0.2、15.11
±
0.2、28.47
±
0.2、22.54
±
0.2、30.71
±
0.2、17.91
±
0.2、15.64
±
0.2、26.49
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图。优选地，所述晶型III的X射线粉末衍射图如图5。2.根据权利要求1所述的N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型III的熔点为162.0℃；所述晶型III的吸附水脱除温度为94.5℃；所述晶型III在140℃失重6.1％。3.一种N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物为晶型IV，所述晶型IV至少具有2θ
°
为：16.25
±
0.2、6.8
±
0.2、22.08
±
0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图；优选地，所述晶型IV至少还具有2θ
°
为：13.16
±
0.2、19.39
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图；优选地，所述晶型IV至少还具有2θ
°
为：18.35
±
0.2、9.68
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图；优选地，所述晶型IV至少还具有2θ
°
为：15.92
±
0.2、11.71
±
0.2、29.91
±
0.2、23.04
±
0.2、16.56
±
0.2、23.5
±
0.2、27.31
±
0.2、19.74
±
0.2、34.34
±
0.2、18.82
±
0.2之一表示的特征峰的X射线粉末衍射图；优选地，所述晶型IV的X射线粉末衍射图如图7。4.根据权利要求3所述的N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物，其特征在于，所述晶型IV的熔点为163.8℃；所述晶型IV的吸附水脱除温度为96.1℃；所述晶型IV在150℃失重8.21％。5.一种N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶型III的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在反应容器中加入有机溶剂并搅拌，然后加入N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，搅拌均匀，滴加氢氧化钾溶液，滴加完毕后，浓缩得粗品；在所述粗品中加入有机溶剂打浆抽滤后得滤饼；将所述滤饼制备成均匀的颗粒，然后再将所述颗粒放入所述干燥箱中进行干燥，干燥后的颗粒均匀地铺散在2
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8℃的低温环境，控制相对湿度为50％放置2天，以形成N
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶型III。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述颗粒放入所述干燥箱中的干燥温度为60℃～100℃，干燥时间为30～40h；优选地，所述干燥分两个步骤，先60℃进行干燥16h，后体系氮气平压后再次在100℃干燥24h。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述滤饼过20～24目筛得到均匀的颗粒；所述有机溶剂为异丙醇或丙酮；所述氢氧化钾的溶液浓度为40％～90％，优选地所述氢氧化钾的溶液浓度为50％；所述晶型III为权利要求1或2所述的N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾的晶型III。8.根据权利要求5
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7任一项所述的制备方法，其特征在于，加入N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸后，体系升温至48℃以上，然后滴加氢氧化钾溶液，滴加完毕后，保温反应0.5～2h；优选地，加入N
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[8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基]辛酸后，体系升温至48℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宏阳，江师月，李尧，潘海，
申请(专利权)人：杭州先为达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：