透明质酸修饰醇质体、含其的穴位给药系统及系统的应用技术方案

本发明专利技术公开了一种透明质酸修饰醇质体、含其的穴位给药系统及系统的应用，透明质酸修饰醇质体为透明质酸以共价键接枝于二油酰磷脂酰乙醇胺分子上后形成的磷脂材料插入醇质体的磷脂膜中形成的。含其的穴位给药系统包括透明质酸修饰醇质体和包覆在透明质酸修饰醇质体内的一种以上温中散寒中药或其提取物。穴位给药系统可应用在治疗溃疡性结肠炎及因寒症引起的腹痛、腹泻、痛经等症状上。本发明专利技术以HA修饰醇质体，其能够减少所包载药物的渗漏，有效提升制剂稳定性，从而增加药物随载体向皮肤中的递送；选用HA

【技术实现步骤摘要】
透明质酸修饰醇质体、含其的穴位给药系统及系统的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种透明质酸修饰醇质体、包含其的穴位给药系统及该系统的应用。

技术介绍

[0002]经穴透皮给药是以“中医外治”为理论基础的一种给药方式，国际医学界对这门科学也有深入的研究，称这一独特的给药方式为透皮给药系统(trandermal therapeutic systems，TTS)，它在皮肤表面给药，通过毛孔扩张，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用。
[0003]脐部给药为最具特色的中药经穴给药疗法之一，以中医经络理论为指导，在临床中被广泛应用。脐部靠近腹腔、盆腔，靠近人体许多重要的神经丛和神经节，传统中医理论认为，脐部给药可以通过药物和穴位的综合作用，调整脏腑经络机能，达到防治疾病的目的。文献研究发现，脐部给药较多地应用于中下焦疾病的治疗，尤以治疗腹痛腹泻最为普遍。温里药为最常用的敷脐中药。中医临床中常以丁香、肉桂等温里药敷脐，以达到治疗因寒症引起的腹痛、腹泻与痛经等症状。丁香肉桂组方成丁桂散，敷脐治疗各型肠炎引起的小儿腹泻，其中尤以山西亚宝药业生产的丁桂儿脐贴，以丁香肉桂为主药，敷脐治疗小儿腹痛腹泻，疗效确凿。溃疡性结肠炎(UC)为导致腹痛腹泻的常见病之一，以丁香与肉桂为代表的温里药治疗阳虚或寒证UC，取得了较好的临床效果。
[0004]穴区深层为发挥穴位效应的功能区域，因此，促进药物向穴区深层递送，有利于提升穴位特殊的治疗效应。当前，临床所用脐部给药制剂水平较低，吸收较差，未能体现出脐部给药的制剂学特色。丁桂散主要有效部位为挥发油，其极性较小，经皮给药后易被滞留于脂质环境的表皮层，向穴区深层扩散较慢；同时由于其挥发性强，给药时易造成药物损失。
[0005]因此，开发一种能够有效包载丁桂散挥发油有效部位，同时可将药物递送至穴区深层，从而强化脐部给药后的穴区特殊效应的穴位给药系统极具现实意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有穴位给药系统在包覆丁桂散挥发油时经皮给药后易被滞留于脂质环境的表皮层，向穴区深层扩散较慢且易造成药物损失的缺陷，提供一种能够有效包载丁桂散挥发油有效部位，同时可将药物递送至穴区深层，从而强化脐部给药后的穴区特殊效应的穴位给药系统。当然本专利技术的穴位给药系统的实际应用并不仅限于包载丁桂散挥发油及应用于脐部给药，本领域技术人员可根据实际需求选择合适的药物组分及应用部位。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0008]透明质酸修饰醇质体，所述透明质酸修饰醇质体(HA
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ES)为透明质酸(HA)以共价键接枝于二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)分子上后形成的磷脂材料(HA
‑
DOPE)插入醇质体(ES)的磷脂膜中形成的。
[0009]醇质体为一种新型的经皮递药系统，通过将脂质体分散于中低浓度的低链醇中，使磷脂囊泡获得较强的变形能力，从而提升其经皮渗透性能，可以携载各类药物深入皮肤深层。由于系统中存在一定量的低链醇，使其对脂溶性药物的载药性能增强。采用醇质体作为丁桂散挥发油的经皮递送载体，具有一定的可行性，但由于挥发油具有较强的渗透性，易于穿透磷脂膜，可能降低囊泡的包载能力。因此本申请采用透明质酸对醇质体进行修饰。透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是细胞外基质的主要成分，是由N
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乙酰氨基葡糖和β
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D
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葡糖醛酸二糖单元交替联接而成的线状酸性黏多糖，广泛分布于脊椎动物的组织中。HA具有良好的生物相容性、生物可降解性、无免疫原性，被广泛应用于医疗、化妆品等领域。本专利技术以HA修饰醇质体中的脂质体，作为药物经皮递送的载体，可以利用HA在脂质体表面形成的水性凝胶网络，减少所包载药物的渗漏，有效提升制剂稳定性，从而增加药物随载体向皮肤中的递送；另外，透明质酸的润湿作用，也可增强载药囊泡与皮肤角质层的水合作用，促进囊泡穿越角质层，其水性“外衣”还可保护囊泡穿过脂质的表皮层，进入水性的真皮层及疏松的皮下组织。本专利技术将HA分子以共价键形式修饰于醇质体表面，得到一种新型醇质体即本专利技术的透明质酸修饰醇质体(HA
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ES)，较之现有技术(HA以包衣的形式修饰脂质体)本专利技术的透明质酸修饰醇质体(HA
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ES)具有更好的制剂稳定性。
[0010]作为优选的技术方案：
[0011]如上所述的透明质酸修饰醇质体，所述HA
‑
ES中的磷脂材料HA
‑
DOPE是由透明质酸HA结构中的羧基经1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)活化后与二油酰磷脂酰乙醇胺DOPE上的氨基反应，生成酰胺键而得的。
[0012]本专利技术还制备如上所述的透明质酸修饰醇质体的方法，将磷脂和胆固醇溶于乙醇中搅拌形成均一溶液后，将所述均一溶液缓慢注入磷脂材料溶液中，密封搅拌、冷却、超声后即得所述透明质酸修饰醇质体。
[0013]作为优选的技术方案：
[0014]如上所述的方法，所述磷脂材料的制备方法包括如下步骤：
[0015]a)将透明质酸(HA)加入蒸馏水中，在磁力搅拌器上搅拌过夜使之充分溶胀并且溶解，得到透明质酸(HA)溶液；
[0016]b)向溶胀的透明质酸(HA)溶液中加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)，以0.1mol/L盐酸调节pH至4.0，于37℃水浴下700rpm搅拌活化1～5h；
[0017]c)将溶有二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)的乙醇溶液加入步骤b)所得的溶液中，以0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.6，于37℃水浴下500rpm磁力搅拌20～24h；
[0018]d)反应结束后，将反应液加到透析袋中(截留分子量为3500Da)除去多余反应物以及反应副产物即得磷脂材料。
[0019]具体地，步骤a)中，HA的浓度为1.0～4.0mg/mL；步骤b)中，EDC和NHS的浓度分别为0.5～2.4mg/mL和0.2～1.5mg/mL；步骤d)中，将透析所得反应液冷冻干燥，即得HA
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DOPE，
‑
20℃贮存备用。本申请的保护范围并不仅限于以上方法中的具体参数，本领域技术人员可根据实际需求选择合适的参数。
[0020]如上所述的方法，所述将磷脂和胆固醇溶于乙醇中搅拌是在55～65℃水浴中密封搅拌的；
[0021]所述磷脂材料溶液的溶剂为PBS缓冲液，溶质为磷脂材料；
[0022]所述冷却是指冷却到室温。
[0023]本专利技术还提供了一种穴位给药系统，包括如上所述的透明质酸修饰醇质体和包覆在所述透明质酸修饰醇质体内的一种以上温中散寒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.透明质酸修饰醇质体，其特征在于，所述透明质酸修饰醇质体为透明质酸以共价键接枝于二油酰磷脂酰乙醇胺分子上后形成的磷脂材料插入醇质体的磷脂膜中形成的。2.根据权利要求1所述的透明质酸修饰醇质体，其特征在于，所述磷脂材料是由透明质酸中的羧基经1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐活化后与二油酰磷脂酰乙醇胺上的氨基反应，生成酰胺键而得的。3.制备如权利要求1～2任一项所述的透明质酸修饰醇质体的方法，其特征在于，将磷脂和胆固醇溶于乙醇中搅拌形成均一溶液后，将所述均一溶液缓慢注入磷脂材料溶液中，密封搅拌、冷却、超声后即得所述透明质酸修饰醇质体。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述磷脂材料的制备方法包括如下步骤：a)将透明质酸加入蒸馏水中，在磁力搅拌器上搅拌过夜使之充分溶胀并且溶解，得到透明质酸溶液；b)向溶胀的透明质酸溶液中加入1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N
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羟基琥珀酰亚胺，调节pH至4.0，于37℃水浴下700rpm搅拌活化1～5h；c)将溶有二油酰磷脂酰乙醇胺的乙醇溶液加入步骤b)所得的溶液中，调节pH为8.6，于37℃水浴下500rpm磁力搅拌20～24h；d)反应结束后，将反应液加到透析袋中除去多余反应物以及反应副产物即得磷脂材料。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述将磷脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永太，冯年平，张洪宇，王志，郭腾，侯晓琳，何泽慧，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：