抗体-药物偶联物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种包含半乳糖触发部分和环丙基苯并吲哚(CBI)的新型化合物，以及使用其制备的抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
‑
药物偶联物及其用途


[0001]本专利技术涉及一种包含半乳糖触发部分和环丙基苯并吲哚(CBI)的新的化合物，以及使用其制备的抗体
‑
药物偶联物。

技术介绍

[0002]近年来，已经研究了使用抗体诊断或治疗各种疾病的方法。特别是，由于抗体的靶向特异性，已经开发了使用抗体的各种治疗方法，并且正在开发包括抗体的各种类型的药物，例如抗体
‑
药物偶联物(ADC)。因此，增加抗体或抗体
‑
药物偶联物的体内稳定性并使其治疗效果最大化的方法正在不断研究。
[0003]其中，与天然抗体相比，ADC一般具有较低的体内稳定性，但开发ADC是为了通过与药物结合以改善是天然抗体的传统上治疗效果低下的缺点。具有特定药效的药物，如与靶向特异性抗体结合的细胞毒素，已经以各种方式开发，并且能够通过将药物与癌细胞特异性抗体结合来诱导癌细胞死亡的抗体
‑
药物偶联物已经商业化。
[0004]含有DNA小沟烷化剂作为药物中的载荷的ADC的临床试验正在进行中。此类药物的例子包括吡咯并苯二氮(PBD)二聚体和基于环丙基苯并吲哚(CBI)的倍癌霉素(duocarmycin)衍生物。特别是，已知CBI对各种类型的癌症具有细胞毒性，并且已报道CBI二聚体也具有高细胞毒性(Tietze等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2010,49,7336
‑
7339)。
[0005]在将ADC递送至靶癌细胞之前，接头可能会意外地从ADC上剪切，而药物可能会从此提前释放，这会造成全身毒性的风险。如果药物为高细胞毒性的，则风险可能更大。为了防止这种现象，当溶酶体中剪切的衍生物用作药物时，该衍生物作为触发物(前药官能团)，因此在释放活性细胞毒性药物之前，除了该接头外，还应当剪切触发物，从而能够降低风险。
[0006]已经认为氨基甲酸酯基或磷酸酯基可以作为触发物连接至CBI。当氨基甲酸酯基用作触发物的时候，它可以在溶酶体和/或细胞质中被羧酸酯酶剪切。当磷酸酯基用作触发物的时候，磷酸酯基可以在溶酶体和/或细胞质中被磷酸酶剪切。然而，这些传统的触发物仍然具有安全问题。
[0007]在此技术背景下，由于大量努力开发了一种能够有效表现出药物活性以及由于比常规触发物更高的靶向特异性毒性而表现出改善的安全性的触发部分，本专利技术人发现了含有半乳糖作为触发物的前药能够用于ADC，并在此基础上完成了本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的一个目的是提供一种由下式(I)或(II)表示的化合物(其为与触发部分结合的CBI二聚体化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0009][式I][0010][0011][式II][0012][0013]本专利技术的另一个目的是提供一种由式(III)表示的抗体
‑
药物偶联物，其中，抗体与由式(II)表示的化合物(其为与触发部分结合的CBI二聚体化合物)结合。
[0014][式III][0015][0016]本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗增殖性疾病的组合物，其包含所述抗体
‑
药物偶联物。
[0017]根据本专利技术的一方面，上述和其它目的可以通过提供由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物来实现：
[0018][式I][0019][0020]其中，R1为D
‑
半乳糖β
‑
吡喃糖或D
‑
半乳糖α
‑
吡喃糖；
[0021]R2为Cl或Br；并且
[0022]R3为单键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
。
[0023]根据本专利技术的另一方面，提供了由下式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0024][式II][0025][0026]其中，R1为D
‑
半乳糖β
‑
吡喃糖或D
‑
半乳糖α
‑
吡喃糖；
[0027]R2为Cl或Br；
[0028]R3为单键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；
[0029]W为间隔基；并且
[0030]L1为接头。
[0031]根据本专利技术的另一方面，提供了一种包含由下式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗体
‑
药物偶联物：
[0032][式III][0033][0034]其中
[0035]R1为D
‑
半乳糖β
‑
吡喃糖或D
‑
半乳糖α
‑
吡喃糖；
[0036]R2为Cl或Br；
[0037]R3为单键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；
[0038]W为间隔基；
[0039]L2为接头；并且
[0040]Ab为抗体或其抗原结合片段。
[0041]根据本专利技术的另一方面，提供了一种用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物，其包含所述偶联物。
附图说明
[0042]图1为说明前药CBI二聚体转化为活化形式的方法的示意图。
[0043]图2示出各种肿瘤细胞系中β
‑
半乳糖苷酶的表达的检测结果。
[0044]图3示出根据本专利技术的前药CBI二聚体对游离药物的功效的检测结果。
[0045]图4示出使用SE
‑
HPLC确认根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的纯度的结果。
[0046]图5示出使用SE
‑
HPLC确认根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的纯度的结果。
[0047]图6示出使用LC/MS分析根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的DAR的结果。
[0048]图7示出使用LC/MS分析根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的DAR的结果。
[0049]图8示出使用H929细胞系确认根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的体外细胞毒性的结果。
[0050]图9示出使用Mino和Jeko
‑
1细胞系中的每一种确认根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的体外细胞毒性的结果。
[0051]图10示出使用NCI
‑
N87和HCC1954细胞系中的每一种确认根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的体外细胞毒性的结果。
[0052]图11示出使用OVCAR
‑
3细胞系确认根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物的体外细胞毒性的结果。
[0053]图12示出使用J本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R1为D
‑
半乳糖β
‑
吡喃糖或D
‑
半乳糖α
‑
吡喃糖；R2为Cl或Br；并且R3为单键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
。2.一种由下式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R1为D
‑
半乳糖β
‑
吡喃糖或D
‑
半乳糖α
‑
吡喃糖；R2为Cl或Br；R3为单键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；W为间隔基；并且L1为接头。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，W为
‑
R4‑
A
‑
R5‑
、
‑
R4‑
A
‑
、
‑
(CH2CH2R6)
x
‑
、
‑
(CH2)
r
(R7(CH2)
p
)
q
‑
、
‑
((CH2)
p
R7)
q
‑
、
‑
(CH2)
r
(R7(CH2)
p
)
q
R8‑
、
‑
((CH2)
p
R7)
q
(CH2)
r
‑
、
‑
R8((CH2)
p
R7)
q
‑
或
‑
(CH2)
r
(R7(CH2)
p
)
q
R8CH2‑
，其中，R4和R5各自独立地为
‑
(CH2)
r
(V(CH2)
x
)
p
(CH2)
q
，其中，A为直接键或肽键；并且V为单键、O或S；并且R6为
‑
O
‑
、C1‑
C8亚烷基、
‑
NR9‑
或
‑
C(O)NR
13
‑
；并且R7和R8各自独立地为单键、
‑
O
‑
、
‑
NR
10
‑
、
‑
C(O)NR
11
‑
、
‑
NR
12
C(O)
‑
或C3‑
C
20
杂芳基，其中，R9至R
13
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、(C1‑
C6烷基)C6‑
C
20
芳基或(C1‑
C6烷基)C3‑
C
20
杂芳基；X为1至5的整数；r为0至10的整数；p为0至10的整数；并且q为0至20的整数，其中，W中的1至10个氢原子任选地被羟基、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、氨基、ONH2或羰基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，L1为羟基、醛基、ONH2、NH2或含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂芳基，或具有由下式(I
‑
a)或(I
‑
b)表示的结构，其中，所述杂芳基能够被1至5个独立地选自羟基、醛基、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、氨基、ONH2和羰基的取代基取代：其中，Q1为环辛炔基或杂环辛炔基，其中，所述环辛炔基或杂环辛炔基任选地与各自独立地选自C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
芳基和C3‑
C
12
杂芳基中的1或2个环稠合，并且任选地被羟基、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、氨基、ONH2或羰基取代；R
13
选自C1‑
C
24
烷基、C3‑
C
24
环烷基、C3‑
C
24
芳基、C3‑
C
24
杂芳基、C3‑
C
24
烷基芳基、C3‑
C
24
烷基杂芳基、C3‑
C
24
芳基烷基和C3‑
C
24
杂芳基烷基，其中，所述杂芳基含有选自O、S和NR
14
的杂原子，其中，R
14
为氢或C1‑
C4烷基；Sp1、Sp2、Sp3和Sp4为间隔基部分并且各自独立地选自：单键，或直链或支链的C1‑
C
200
亚烷基、C2‑
C
200
亚烯基、C2‑
C
200
亚炔基、C3‑
C
200
亚环烷基、C5‑
C
200
亚环烯基、C8‑
C
200
亚环炔基、C7‑
C
200
烷基亚芳基、C7‑
C
200
芳基亚烷基、C8‑
C
200
芳基亚烯基和C9‑
C
200
芳基亚炔基，其中，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、烷基亚芳基、芳基亚烷基、芳基亚烯基和芳基亚炔基任选地被选自O、S和NR
14
的杂原子取代或含有选自O、S和NR
14
的杂原子；Z1和Z2各自独立地选自O、C(O)和N(R
13
)；a各自独立地为0或1；b各自独立地为0或1；c为0或1；d为0或1；e为0或1；f为0至150的整数；g为0或1；并且i为0或1。5.根据权利要求2所述的化合物，包括由下式表示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑镇沅，金柱嬉，朴泳燉，宋大海，严在铉，廉东勋，李宝罗，洪荣恩，
申请(专利权)人：ABL生物公司，
类型：发明
国别省市：