用于制备对映异构体纯的去甲肾上腺素的方法技术

本发明专利技术涉及一种在氢供体转移下使用催化氢化系统制备对映异构体纯的去甲肾上腺素(也称为降肾上腺素)或其加成盐的新的有效方法。本发明专利技术还公开了新的中间体及其制备方法。本发明专利技术还公开了新的中间体及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备对映异构体纯的去甲肾上腺素的方法
[0001]本专利技术涉及一种在氢供体转移下使用催化氢化系统制备对映异构体纯的去甲肾上腺素(也称为降肾上腺素)或其加成盐的新的有效方法。本专利技术还公开了新的中间体及其制备方法。
[0002]专利技术背景
[0003]去甲肾上腺素，也称为降肾上腺素或动脉醇，是一种天然存在的化合物，属于儿茶酚胺类。在人体内，去甲肾上腺素是一种激素和神经递质，其主要功能是调动大脑和身体采取行动；药理学上它被用作拟交感神经药。作为交感神经激动剂，去甲肾上腺素刺激肾上腺素能受体，引起不同辐射肌和胃肠道括约肌的血管收缩。此外，去甲肾上腺素是心血管系统中交感神经的主要神经递质，它负责心血管张力的增强性和反射性变化。
[0004]去甲肾上腺素以左旋对映异构体的形式天然存在，化学上为4
‑
[(1R)
‑2‑
氨基
‑1‑
羟基乙基]苯
‑
1,2
‑
二醇，其结构如式I所示：
[0005][0006]目前制造(R)
‑
去甲肾上腺素的工业方法包括通过不同的反应顺序制备3,4
‑
二羟基
‑
α
‑
氨基苯乙酮(也称为动脉酮(arterenone))，然后通过金属催化剂氢化还原后者，生成外消旋的去甲肾上腺素，然后其通过与L
‑
(+)
‑
酒石酸形成非对映异构体盐来拆分。
[0007]US 2,786,871公开了通过将3,4<br/>‑
二羟基
‑
α
‑
氯苯乙酮与氨反应以50％的产率获得该动脉酮。然后，动脉酮可以氢化以获得外消旋去甲肾上腺素。该方法的缺点是产率低，且反应混合物颜色变深，生成不适合医药用途的有色产物。
[0008]WO 2013/008247公开了通过将3,4
‑
二羟基
‑
α
‑
卤代苯乙酮与六胺反应制备动脉酮，然后水解并氢化得到外消旋去甲肾上腺素。无论如何，该工艺的缺点是需要使用氯化溶剂，优选氯仿，其有毒且具有致突变性，且其用途仅限于工业用途。此外，氢化产生外消旋物质，其必须经过进一步的拆分步骤，这大大降低了该方法的产率并增加了废物。
[0009]由于动脉酮形成中的主要问题是存在与邻苯二酚部分共存的伯氨基，因此动脉酮自身可选地被其中邻苯二酚部分被保护(例如乙酰化)的或氨基被保护(例如苄基化)的衍生物替代。无论如何，关于这两种选择的文献很少。在邻苯二酚部分被保护的情况下，主要缺点是必须添加两个步骤，即保护和脱保护，这会导致更长且更繁琐的过程，并有形成难以纯化的杂质的风险；由于这些原因，保护/脱保护方法很少用于工业规模的工艺。在氨基部分被保护的情况下，可以使用苄胺代替氨进行缩合，然后通过相同的氢化步骤去除苄基。无论如何，根据文献，这种化合物是不稳定的。事实上，根据Egorov等人(Org.Biomol.Chem.,
2014,12,1518)，苄胺与2
‑
氯
‑3′
,4
′‑
二羟基苯乙酮的缩合导致式II所示的不稳定氨基酮：
[0010][0011]如同一篇参考文献中所述，该化合物非常不稳定，因此无法将其分离出来，而是必须将其与另一种化合物快速反应。
[0012]另一篇参考文献报道制备2
‑
氯
‑3′
,4
′‑
二羟基苯乙酮的单苄基氨基衍生物的尝试没有成功(Simonoff和Hartung,J.Am.Pharm.Assoc.1946Oct；35(10):306
‑
9)。在另一篇论文(Dakin,Proc.Roy.Soc.,76B,498(1905))中，其描述了苄胺和3,4
‑
二羟基苯酰氯未能按预期反应是由于酚羟基的存在。
[0013]一般而言，所有依赖于动脉酮或其衍生物的氢化的已知的(R)
‑
去甲肾上腺素生产工艺的缺点是获得外消旋物质，需要进一步分离对映异构体，从而损失时间和增加废物。
[0014]例如，US 2,774,789公开了使用酒石酸、苹果酸或N
‑
苯甲酰
‑
L
‑
苏氨酸拆分DL
‑
去甲肾上腺素。无论如何，这种方法的产率相当低，因为从169克外消旋物中可以得到60
‑
85克酒石酸盐一水合物，相当于约30
‑
40克(R)
‑
去甲肾上腺素。该量对应于理论摩尔量的47％产率，由此意味着相对于外消旋物起始量的23％产率，即，产物量的77％被浪费。母液随后可回收并外消旋化，以获得一些将再次拆分的物质，但这是一项繁琐且耗时的任务。从产率、废物产生和所需时间来看，这一方法显然非常低效。
[0015]CN 108069863中报道了一种对映异构选择性方法，其描述了用手性硼烷试剂例如(
–
)
‑
二异丙基二异松蒎基氯硼烷进行动脉酮还原。报道的实施例表明，为了获得至少99.0％的对映异构体纯度(这将适用于医药用途)，反应必须在非常低的温度下进行，例如
‑
30℃。在工厂中保持如此低的温度不是一项简单的任务，适合在如此低的温度下进行反应的设备的成本限制了该方法的工业适用性。
[0016]此外，大量过量的还原剂是必需的，如所描述的2.5至3.0摩尔当量。事实上，如该专利的实施例中所报道，对于16.7g动脉酮，必须使用高达150g硼烷试剂的量，这几乎是其质量的十倍。然后，该试剂被消耗和作为废物丢弃，并且无法通过任何方式回收。该硼烷试剂无法在市场上直接获得，且制造成本较高；它必须采用繁琐的程序在内部生产，其使用有安全性担忧的试剂，由于其是一种不稳定的试剂，因此必须在惰性气体下在受控温度下储存，并且必须在短时间内使用。
[0017]考虑到所有这些因素，这种制造方法显然不适合工业制造，因为它有许多缺点。
[0018]Kershaw NM等人“X
‑
ray crystallography and computational docking for the detection and development of protein
‑
ligand interactions.”,Curr Med Chem.2013；20(4):569
‑
75，公开了通过将式IV化合物保护、还原并与苄胺反应来制备化合物。
[0019][0020]令人惊讶的是，还没有其它已知的对映异构选择性方法用于制备去甲肾上腺素的单一对映异构体。这尤其令人惊讶，因为这种分子是在20世纪初被发现的，一个多世纪以来，它一直在药理学和患者护理中发挥着重要作用。更令人惊讶的是，对于几乎所有其他具有相同生物学和药理学作用的儿茶酚胺类分子，如肾上腺素或去氧肾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备去甲肾上腺素的单一对映异构体或其加成盐的方法，该方法包括以下步骤：a)将式(IV)化合物其中X是卤素(F、Cl、Br、I)，与苄胺在适合溶剂中使用辅助性碱在惰性气体氛围下反应，并将所得缩合产物作为与羧酸的酸加成盐进行分离，得到式(III)化合物其中R是氢，或脂肪族、脂环族或芳香族一元羧酸或二元羧酸的残基；b)将式III的苄基氨基酮酸加成盐进行对映异构选择性还原，得到式V的苄基氨基醇的单一对映异构体其中带有波浪键的碳原子可以是(R)或(S)构型；c)将式V化合物的单一对映异构体进行脱苄基化，得到去甲肾上腺素的单一对映异构体；并且d)分离作为游离碱或其酸加成盐的去甲肾上腺素的单一对映异构体。2.权利要求1所述的方法，其中式III化合物中的R选自氢、羧基、具有1至17个碳原子的烷基或不超过12个碳原子的芳基，所述烷基、环烷基和芳基任选地被另外的羧基取代。3.权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中的式IV化合物中X是Cl，溶剂是水，且辅助性
碱是三乙胺或苄胺。4.权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中羧酸是选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、甲苯甲酸、邻苯二甲酸和酒石酸，优选甲酸和乙酸。5.权利要求1所述的方法，其中步骤b)包括将式III化合物与氢或氢源在适合的催化剂存在下反应，以对映异构选择性地获得式V化合物，并任选地分离以游离碱或其酸加成盐形式的式V化合物。6.权利要求5所述的方法，其中所述适合的催化剂选自由式VI定义的化合物其中：n是整数1或2，且R
’
或Ar选自对甲苯磺酰基(Ts)、mesytilyl(Mts)、甲磺酰基(Mes)或三异丙基苯基(Tris)，并且乙二胺部分的带有苯基的两个立体中心是(R,R)或(S,S)，以对映异构选择性地获得如权利要求1中所定义的式V化合物。7.权利要求6所述的方法，其中在式VI化合物中，n是1，且催化剂选自C3
‑
[(S,S)
‑
teth
‑
TsDPEN
‑
RuCl]、C3
‑
[(S,S)
‑
teth
‑
MtsDPEN
‑
RuCl]、C3
‑
[(S,S)
‑
teth
‑
MesDPEN...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：爱德蒙制药责任有限公司，
类型：发明
国别省市：