一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物，属于药物制剂领域。所述组合物包含：磷酸二酯酶4抑制剂、助悬剂及其他药学可接受的辅料。本发明专利技术制备的磷酸二酯酶4抑制剂组合物，具有口感好，服用方便，患者接受度高，临床运用更加灵活等优势。灵活等优势。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿普斯特(apremilast))，化学名称S
‑
(2
‑
(1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺基乙基)
‑4‑
乙酰氨基异吲哚啉
‑
1，3
‑
二酮，分子式C
22
H
24
N2O7S，分子量460.5，结构式如下：
[0003][0004]阿普斯特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，由美国Celgene生物技术公司开发，2014年3月21日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人活跃型银屑病性关节炎(PsA)的治疗，是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，临床用于类风湿活动性银屑病关节炎(PsA)，光疗或系统疗法的中度到重度斑块银屑病。银屑病可发生于各年龄段，目前尚无完全根治的方法，需要长期服药控制病情，而市售产品仅有片剂，对于儿童、老人或者存在吞咽困难的患者，服药难度较大。另外，阿普斯特临床用药还需按照表1给药时间表逐步调整至推荐剂量30mg每天2次，对用法用量要求高，患者必须同时购买3种规格药物才能满足要求，临床使用不方便，灵活性较差。综合可知，市售片剂在临床上运用存在明显的不足，因此开发更易口服、更好分剂量的剂型，具有极大的临床需求。
[0005]表1阿普斯特片剂给药时间表
[0006][0007]专利CN105919927公开了一种阿普斯特口服液及其制备方法，使用磺丁基
‑
β
‑
环糊精对阿普斯特进行包合，增加水溶性，制备得到的溶液剂虽然服用方便，但溶液苦味很大，口感很差，令人难以下咽，容易导致患者长期服用的配合度很差。阿普斯特是BCS 4类(低溶低渗)药物，在水中溶解度很低，若不增溶直接制备成溶液剂，制备时需消耗大量的水，根本无法产业化，患者服用负担也很大。
[0008]CN106727354公开了一种阿普斯特固体分散体颗粒剂，采用聚维酮进行热熔制粒，制备得到增溶颗粒；CN104523574公开了一种阿普斯特固体分散体，采用泊洛沙姆，聚乙二醇等水溶性材料进行热熔挤出制备增溶颗粒。但聚维酮、泊洛沙姆，聚乙二醇均为水溶性材料，当热熔颗粒和水接触时，药物很快释放，苦味更加明显。
[0009]上述专利制备的增溶溶液剂和增溶颗粒剂在吞咽方面虽然有了改进，但因其明显
的苦味，口感太差，患者的可接受性差，进而可能对有效性产生影响。相较而言，简单的混悬剂可以很好的解决吞咽困难和分剂量的问题，同时无明显苦味，可以更好的满足临床需求。
[0010]但是混悬剂对于混悬液的粘度和原料药粒径要求较高，如果不合适的粘度，不合适的原料药的粒径，可能导致颗粒很快沉降和无法再分散，达不到准确分剂量的要求，具有潜在的风险性，因此有必要对阿普斯特混悬剂的原料药粒径、混悬液的粘度进行研究控制。
[0011]对于混悬剂，API的浓度越高，沉降风险越大，再分散的难度越高，技术开发难度越高，开发低浓度的混悬剂又会给患者增加服药量的负担，所以制备浓度适宜的混悬剂存在临床需求和一定的技术挑战。

技术实现思路

[0012]本专利技术人在研究中发现，将阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料进行组合制备成含阿普斯特原料药1mg/mL
‑
10mg/mL的混悬液，每次服用的药液量在1mL
‑
30mL之间，服用药液体积小，能够很好的解决吞咽困难的问题，又增加临床分剂量灵活度，同时没有苦味，口感更佳，提高临床使用顺应性。
[0013]本专利技术的研究表明：控制阿普斯特混悬液的粘度在70mPa
·
s
‑
710mPa
·
s范围内，可以使产品快速混悬，降低制备难度，又能保证混悬液的物理稳定性和剂量的准确性；同时控制阿普斯特原料药的粒径d(0.9)≤133μm，在该粒径范围内的API更易均匀分布在混悬液中，增加混悬液的物理稳定性和剂量均匀性。
[0014]由此，本专利技术提供一种阿普斯特组合物，能有效改善药物粘度，具有口感好，服用方便，患者接受度高，临床运用更加灵活等优势。
[0015]第一方面，一种阿普斯特组合物，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料。
[0016]所述阿普斯特组合物，阿普斯特浓度为1mg/mL
‑
10mg/mL，或者1mg/mL
‑
9mg/mL，或者1mg/mL
‑
8mg/mL，或者1mg/mL
‑
7mg/mL，或者1mg/mL
‑
6mg/mL，或者1mg/mL
‑
5mg/mL，或者1mg/mL
‑
4mg/mL，或者1mg/mL
‑
3mg/mL，或者1mg/mL
‑
2mg/mL，或者1mg/mL，或者2mg/mL，或者3mg/mL，或者4mg/mL，或者5mg/mL，或者6mg/mL，或者7mg/mL，或者8mg/mL，或者9mg/mL，或者10mg/mL。
[0017]所述阿普斯特组合物，在水中的粘度为70mPa
·
s
‑
710mPa
·
s，专利技术人发现，所述组合物的粘度在此范围内时，其具有快速混悬性，又易于制备和具有较好的稳定性等特性，有利于分剂量时控制剂量的准确性。
[0018]在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
701mPa
·
s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
691mPa
·
s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
666mPa
·
s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
551mPa
·
s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
545mPa
·
s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
540mPa
·
s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
153mPa
·
s。在一些实施方式中，所述组合物在水中的粘度为76mPa
·
s
‑
150mPa
·
s。在一些实施方式中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿普斯特组合物，其特征在于，包含：阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料；所述组合物在水中的粘度为70mPa
·
s
‑
710mPa
·
s。2.权利要求1所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述阿普斯特的粒径d(0.9)≤133μm。3.权利要求1
‑
2任一所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述阿普斯特浓度为1mg/ml
‑
10mg/ml。4.权利要求1
‑
3任一所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述助悬剂包括选自阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、卡波姆、海藻酸钠、羧甲基淀粉、醋酸酯淀粉、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、葡聚糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇和胶体微晶纤维素中的至少一种。5.权利要求1
‑
4任一所述的阿普斯特组合物，其特征在于，所述其他药学可接受的辅料包括选自填充剂、pH调节剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：石添香，蓝妹，黄心，陈健，游劲松，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：