奎纳克林在制备治疗肺纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及奎纳克林在制备治疗肺纤维化药物中的应用，其结构式如下所示：。本发明专利技术首次发现奎纳克林能够通过靶向CUL4B蛋白，抑制Smad2/3磷酸化，进而影响TGF

【技术实现步骤摘要】
奎纳克林在制备治疗肺纤维化药物中的应用


[0001]本专利技术涉及奎纳克林在制备治疗肺纤维化药物中的应用，属于化学药物开发


技术介绍

[0002]肺纤维化是一组多种病因引起的以进行性呼吸困难、咳嗽、气体交换障碍和呼吸衰竭为特征的间质性肺疾病，其发病机制迄今未阐明，缺乏特异性治疗方法。其特征是驻留在肺间质和血管周围的成纤维细胞增殖分化为肌成纤维细胞并生成过多的细胞外基质（ECM）沉积在肺泡和肺间质内。有研究发现，细胞外基质（ECM）产生的关键途径与TGF
‑
β1／Smads信号传导有关。
[0003]肺纤维化过程中，多种因素的共同影响，尤其是大量细胞因子的刺激作用，会使肺成纤维细胞（FB）不断地增殖和转型为肌成纤维细胞（MB），肌成纤维细胞能合成和分泌大量胶原。其中最为关键的因素是转化生长因子β（TGF
‑
β）。它是目前认为的致纤维化作用最强的细胞因子之一，它们通过与相应的受体结合，刺激成纤维细胞增殖并诱导其向MB转化，TGF
‑
β还可以诱导上皮
‑
间质转分化（epithelial
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mesenchymal transition，EMT），使上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。这一过程在肺纤化中也起到了关键作用。
[0004]人类转化生长因子β( TGF
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β)家族包括33个成员，均为二聚体的分泌型多肽，其中包括TGF
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β1、TGF
‑r/>β2、TGF
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β3、activin、nodal和骨形态蛋白。该家族成员参与调控细胞分化、细胞衰老、细胞凋亡、细胞粘连与迁移、胞外基质合成与重塑、EMT、免疫抑制剂和血管形成等病理生理过程，在早期胚胎发育、组织器官形成和成体稳态平衡中发挥着至关重要的作用。因此，TGF
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β家族细胞因子信号转导通路受到严格的时空特异性调控，而信号转导失调不仅可能导致胚胎发育异常，还与多种人类疾病相联系，包括肿瘤、组织纤维化、心血管疾病和自体免疫疾病等。Smads 蛋白家族是细胞内重要的TGF
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β信号转导和调节分子，Smads 家族蛋白在TGF
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β信号向细胞核内传导过程中起关键性作用。研究表明，TGF
‑
β1 参与EMT 过程的机制主要是通过Smads依赖通路完成的，而Smad2、3、4、7 均为为此通路中参与多种信息传递的关键蛋白。TGF
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β 首先与位于TGF
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βRII的胞外段结合，激活胞内的TGF
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βRI，活化的TGF
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βRI使Smad2、Smad3磷酸化并与Smad4 结合形成复合物进入细胞核中，进入细胞核中的smad2/3/4复合物与特定的DNA 序列相结合，调节转录因子，促进EMT 发生。该复合物也能诱导纤维连接蛋白及α
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SMA 的表达，从而诱发组织纤维化发生。
[0005]TGF
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β1／Smads信号还参与如下生理活动：1. TGF
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β1／Smads信号通路与创伤愈合:伤口愈合分为3个过程，包括(1)生理的炎症过程；(2)肉芽组织增生和胶原合成；(3)组织重塑和瘢痕形成；2. TGF
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β1/Smads信号通路与心室重构:心室重构是多种心脏疾病的重要病理生理的改变,可引起心力衰竭、心律失常、心源性猝死等严重并发症。从细胞水平上心室重构包括胞外的信号刺激、胞内信号转导及核内基因转录的活化这3个主要环节。
[0006]由此可见，肺纤维化严重威胁人类健康，但由于其确切发病机制至今尚未完全明
了，仍缺乏特异有效的治疗手段，因此对肺纤维化发病机制的研究对临床治疗具有指导意义。
[0007]奎纳克林是1920年代发现的，历史上曾被用作预防和治疗的抗疟药。奎纳克林是一种吖啶衍生物，可作为奎纳克林二盐酸盐口服给药，奎纳克林二盐酸盐结构式如下：奎纳克林还可用作贾第鞭毛虫病的抗菌药，系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的抗炎药，以及作为胸膜内硬化剂用于预防恶性胸腔积液和气胸的复发。此外，它在某些国家仍被用于女性绝育，并且正在针对克雅氏病进行临床评估。因其副作用小，毒性较低且大多数副作用在停药后可逆转，被用作抗癌潜在药物，已有相关研究发现其在结肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、头颈癌、白血病、乳腺癌、卵巢癌等中的抗癌潜力。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对现有技术的不足，提供奎纳克林在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
[0009]奎纳克林在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用，所述奎纳克林的结构式如下：。
[0010]根据本专利技术优选的，所述肺纤维化疾病为由TGF
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β1／Smads 信号转导通路异常导致的。
[0011]根据本专利技术优选的，所述奎纳克林作为药效成分。
[0012]根据本专利技术优选的，所述药物还包括促进剂，促进剂可以提高CUL4B蛋白与奎纳克林的结合。
[0013]一种适于肺部施用的药物，所述药物含有奎纳克林、奎纳克林对映异构体或非对映异构体、奎纳克林药学上可接受的盐做为药效成分。
[0014]根据本专利技术优选的，所述药物还含有提高CUL4B蛋白与奎纳克林结合的促进剂。
[0015]根据本专利技术优选的，所述药物还含有药学上可接受的载体或者辅料。
[0016]根据本专利技术优选的，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、注射剂、胶囊剂或气雾剂。
[0017]CUL4B蛋白可做为靶蛋白在筛选治疗肺纤维化疾病的药物中进行应用，所述药物与靶蛋白CUL4B结合后，能够增加靶蛋白CUL4B的稳定性。
[0018]原理说明目前已有研究证实奎纳克林可以与其他抗癌药物联用从而提升药物对例如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等的治疗效果，说明奎纳克林可能以增敏剂的形式与化疗药物协同作用，从而增加了癌细胞对化疗药物的敏感性，从而抑制肿瘤的增殖与生长。但肺纤维化在发
生发展过程中主要受到TGFβ1/Smads信号的调控，在该领域并没有研究人员针对奎纳克林与TGF
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β1/Smads信号通路以及肺纤维化之间进行研究，专利技术人针对TGF
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β1/Smads信号通路与肺疾病模型进行的研究具有首创性。
[0019]有益效果本专利技术首次发现奎纳克林能够通过靶向CUL4B蛋白，抑制Smad2/3磷酸化，进而影响TGF
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β1／Smads 信号转导通路，实现治疗肺纤维化的效果，该发现克服了现有技术认为奎纳克林只是作为一种增敏剂参与到肝癌等癌症的治疗过程中，从而显著拓宽了奎纳克林的应用范围。
附图说明
[0020]图1为实施例1表面等离子体共振技术实验（SPR实验）的结果照片；图2为实施例2计算机模拟分子对接实验（MOE
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Dock实验）本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.奎纳克林在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用，所述奎纳克林的结构式如下：。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化疾病为由TGF
‑
β1／Smads 信号转导通路异常导致的。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述奎纳克林作为药效成分。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括促进剂，促进剂可以提高CUL4B蛋白与奎纳克林的结合。5.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：宁斌，金政鑫，刘镕菡，董辉，张英，田立歌，朱苹，
申请(专利权)人：济南市中心医院，
类型：发明
国别省市：