一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，具体公开了一种C

【技术实现步骤摘要】
一种C
‑
糖苷类衍生物的杂质的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种C
‑
糖苷类衍生物的杂质的合成方法。

技术介绍

[0002]高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期Ⅱ型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。
[0003]在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠
‑
葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT
‑
1和SGLT
‑
2，而SGLT
‑
2的作用尤为突出。已有证据表明SGLT
‑
2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT
‑
1会引起糖
‑
半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT
‑
1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT
‑
2抑制剂不会阻断SGLT
‑
1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT
‑
1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能性或器质性病变。因此，开发对SGLT
‑
2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。
[0004]C
‑
糖苷类衍生物，是一种SGLT
‑
2(钠
‑
葡萄糖共转运蛋白2)抑制剂，是目前国际上极受推荐的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物。其选择性抑制肾臟近曲小管的SGLT
‑
2受体，减少葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，进而降低血糖浓度。
[0005]本申请专利技术人在先前研究中，得到一种具有式(
Ⅵ
)所示结构的C
‑
糖苷类衍生物，可作为钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂制备治疗和/或预防胰岛素依赖型的糖尿病的药物，记载在专利ZL201410004395.2中。
[0006][0007]药品是特殊商品，药品中所含的杂质是影响药品质量的重要因素,往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，相关法律法规及药典中均要求对药物杂质、检测和控制进行研究。目前还没有关于上述ZL201410004395.2专利中式(
Ⅵ
)所示C
‑
糖苷类衍生物相关杂质的研究，而本专利技术式(Ⅰ)所示化合物即为申请人在研究上述C
‑
糖苷类衍生物中发现的一种杂质成分，在C
‑
糖苷类衍生物的合成过程中，由式(II)所示原料和式(
Ⅵ
)所示产物在反应试剂三氟化硼(路易斯酸)的催化下产生，如图1所示。
[0008]因此，本专利技术旨在开发一种可规模化合成式(Ⅰ)所示化合物的方法，用以满足上述
专利中所述C
‑
糖苷类衍生物在杂质分析和质控方面的需求。

技术实现思路

[0009]为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种C
‑
糖苷类衍生物的杂质的合成方法。
[0010]所述杂质为式(Ⅰ)所示化合物，所述合成方法包含如下步骤：
[0011][0012](1)将式(Ⅱ)所示化合物溶于乙酸乙酯中，加入TEA，DMAP；控温0～10℃滴加乙酸酐，升温至20
‑
30℃反应；降温至0℃滴加碳酸氢钠水溶液淬灭反应；调节pH＝5～6，分液；有机相用饱和食盐水反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余油状物加乙腈溶解、蒸馏置换，蒸毕得式(Ⅲ)所示的中间体1；
[0013][0014](2)将式(Ⅲ)所示的中间体1加入乙腈中，溶清；冰水浴降温，滴加三氟化硼乙醚，反应0.5
‑
1小时；滴加式(Ⅳ)所示化合物的二氯甲烷溶液，加毕升温至20
‑
30℃反应；加二氯甲烷萃取，有机相用水反洗；加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余物柱层析分离得式(
Ⅴ
)所示的中间体2；
[0015][0016](3)将式(
Ⅴ
)所示的中间体2溶于甲醇和四氢呋喃中，冰水浴降温，加入氢氧化锂一水合物的水溶液，20
‑
30℃反应；旋干溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余物柱层析分离，旋干得式(Ⅰ)所示化合物
[0017][0018]作为优选，步骤(1)中，式(Ⅱ)所示化合物、TEA和乙酸酐的摩尔用量比为8
‑
12:50
‑
70:45
‑
55。
[0019]作为优选，步骤(1)中，DMAP的用量为式(Ⅱ)所示化合物、TEA和乙酸酐总摩尔量的1％
‑
5％。
[0020]作为优选，步骤(1)中，用1N稀盐酸调pH＝5～6。
[0021]作为优选，步骤(2)中，中间体1和三氟化硼乙醚的摩尔用量比为1：6。
[0022]作为优选，步骤(2)中，中间体1和式(Ⅳ)所示化合物的摩尔用量比为1：2。
[0023]作为优选，步骤(2)中，柱层析分离的洗脱相为二氯甲烷/甲醇＝1/100～1/20。
[0024]作为优选，步骤(3)中，中间体2和氢氧化锂一水合物的摩尔用量比为1:5。
[0025]作为优选，步骤(3)中，加入氢氧化锂一水合物后25℃反应4小时。
[0026]作为优选，柱层析分离的洗脱相为二氯甲烷/甲醇＝1/100～1/10。
[0027]本专利技术涉及到的原料或试剂均为普通市售产品，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
[0028]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。
[0029]本专利技术的有益效果在于：
[0030]本专利技术在对式(Ⅰ)所示化合物的工业化放大研究中，经过反复的研究，提供了一种可满足对照品要求(10g级)的规模化合成方法，以满足C
‑
糖苷类衍生物在杂质分析和质控方面的需求。
附图说明
[0031]此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本专利技术的实施例，并与说明书一起用于解释本专利技术的原理。
[0032]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种C
‑
糖苷类衍生物的杂质的合成方法，其特征在于，所述杂质为式(I)所示化合物，所述合成方法包含如下步骤：(1)将式(Ⅱ)所示化合物溶于乙酸乙酯中，加入TEA，DMAP；控温0～10℃滴加乙酸酐，升温至20
‑
30℃反应；降温至0℃滴加碳酸氢钠水溶液淬灭反应；调节pH＝5～6，分液；有机相用饱和食盐水反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余油状物加乙腈溶解、蒸馏置换，蒸毕得式(Ⅲ)所示的中间体1；(2)将式(Ⅲ)所示的中间体1加入乙腈中，溶清；冰水浴降温，滴加三氟化硼乙醚，反应0.5
‑
1小时；滴加式(Ⅳ)所示化合物的二氯甲烷溶液，加毕升温至20
‑
30℃反应；加二氯甲烷萃取，有机相用水反洗；加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余物柱层析分离得式(
Ⅴ
)所示的中间体2；(3)将式(
Ⅴ
)所示的中间体2溶于甲醇和四氢呋喃中，冰水浴降温，加入氢氧化锂一水合物的水溶液，20
‑
30℃反应；旋干溶剂，加乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水反洗，加无水硫酸钠干燥，旋干；剩余物柱层析分离，旋干得式(Ⅰ)所示化合物2.根据权利要求1所述的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，顾志强，张洪强，安丰伟，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：