制备1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：a)使式(II)化合物依次与式(III)化合物和式(IV)化合物在碱的存在下在溶剂中进行反应，得到式(V)化合物；b)使式(V)化合物在催化剂和还原剂的存在下在溶剂中进行反应，得到式(I)化合物；式(II)中和式(V)中，R为苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基；式(III)和式(IV)中，X各自独立地为卤素。本发明专利技术方法的原料价格便宜、反应条件温和、环境友好、容易实现、收率高、污染低，最终产品成本明显降低。低。低。

【技术实现步骤摘要】
制备1
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)哌嗪的方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，具体涉及一种泊沙康唑中间体化合物1
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)哌嗪的制备方法。

技术介绍

[0002]泊沙康唑是2006年在美国FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物，是伊曲康唑的衍生物，广泛应用于因重度免疫缺陷或者其他药物耐药而导致的真菌感染。泊沙康唑(化学名：4
‑
[4
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑5‑
(1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基甲基)氧杂戊环
‑3‑
基]甲氧基]苯基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]‑2‑
[(2S,3S)
‑2‑
羟基戊
‑3‑
基]‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
酮)，结构式为：
[0003][0004]1‑
(4
‑
氨基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)哌嗪是合成泊沙康唑原料药不可或缺的重要中间体化合物之一，结构式为：
[0005]专利技术内容
[0006]本专利技术人发现现有制备方法存在以下一种或多种问题：原料、试剂和/或溶剂价格昂贵，反应温度过高，使用高腐蚀性原料导致环境污染大，副反应多，收率低，对于设备需求严格，反应操作难度较大，存在安全风险等。
[0007]本专利技术提供了一种制备式(I)化合物的方法，
[0008][0009]其特征在于，包括以下步骤：
[0010]a)使式(II)化合物
[0011][0012]其中R为苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基；
[0013]依次与式(III)化合物和式(IV)化合物
[0014][0015]其中X各自独立地为卤素；
[0016]在碱的存在下在溶剂中进行反应，得到式(V)化合物
[0017][0018]其中R如式(II)化合物中所定义；
[0019]b)使式(IV)化合物在催化剂和还原剂的存在下在溶剂中进行反应，得到式(I)化合物；
[0020]在所述方法中，
[0021]碱选自碱金属氢氧化物、碱金属氨基化合物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，或其混合物；
[0022]催化剂选自雷尼镍、钯碳、氢氧化钯，或其混合物；
[0023]还原剂为氢气；
[0024]溶剂各自独立地为水、醇，或其混合物。
[0025]本专利技术方法具有以下一个或多个优点：原料、试剂和/或溶剂价格便宜，反应条件温和，环境友好、污染低，容易实现，收率高，安全风险较低。
附图说明
[0026]图1为1
‑
(4
‑
苄氧基)苯基)
‑4‑
(4
‑
硝基苯基)哌嗪的1H
‑
NMR图谱。
[0027]图2为1
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)哌嗪的1H
‑
NMR图谱。
具体实施方式
[0028]如本文中所使用的，术语“卤素”通常包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)、石田(Ts)等。具体地，卤素是指氟、氯、溴或碘；更具体地，卤素是指氟、氯或溴；最具体地，卤素是指氟或氯。
[0029]如本文所使用的，术语“碱金属氢氧化物”通常包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯等。具体地，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾，或其混合物。
[0030]如本文所使用的，术语“碱金属碳酸盐”通常包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯等。具体地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾，或其混合物。
[0031]如本文所使用的，术语“碱金属碳酸氢盐”通常包括碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯等。具体地，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其混合物。
[0032]如本文所使用的，术语“碱金属磷酸盐”通常包括磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铷、
磷酸铯等。具体地，碱金属磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾，或其混合物。
[0033]如本文所使用的，术语“酸”通常为无机酸。具体地，酸选自盐酸、磷酸，或其组合；更具体地，酸为盐酸。
[0034]如本文所使用的，术语“醇”是指具有1
‑
12个碳原子的碳氢化合物分子中饱和碳原子上的氢被羟基(
‑
OH)取代而形成的一类化合物。具体地，醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇，或其混合物；更具体地，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，或其混合物；最具体地，醇选自甲醇、乙醇，或其混合物。
[0035]本申请中所述的重容百分比(w/v)按所述制剂以液体形式存在时的终体积为基准，表示每100ml终体积中各组分的克数。
[0036]在一个具体的实施方案中，步骤a)的反应是一锅法反应。
[0037]在一个具体的实施方案中，步骤b)的反应是一步反应。
[0038]在一个具体的实施方案中，步骤a)中的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，或其混合物；优选地，步骤a)中的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，或其混合物；更优选地，步骤a)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其混合物。
[0039]在一个具体的实施方案中，步骤a)中的碱是在不同的反应时间点分批加入；优选地，步骤a)中的碱的一种或一部分在式(III)化合物加入之后加入，步骤a)中的碱的另一种或另一部分在式(IV)化合物加入之后加入；更优选地，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)在式(III)化合物加入之后加入，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)在式(IV)化合物加入之后加入。
[0040]在一个具体的实施方案中，步骤b)中的催化剂选自雷尼镍、钯碳、氢氧化钯，或其混合物；优选地，步骤b)中的催化剂为雷尼镍。
[0041]在一个具体的实施方案中，步骤b)中的还原剂为氢气。
[0042]在一个具体的实施方案中，步骤a)和b)中的溶剂各自独立地为水、醇，或其混合物；优选地，步骤a)中的溶剂为水，步骤b)中的溶剂为醇，如甲醇、乙醇、异丙醇，更优选地步骤b)中的溶剂为甲醇或乙醇，最优选地步骤b)中的溶剂为甲醇。
[0043]在一个具体的实施方案中，步骤a)中的式(II)化合物、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：a)使式(II)化合物依次与式(III)化合物和式(IV)化合物在碱的存在下在溶剂中进行反应，得到式(V)化合物；b)使式(V)化合物在催化剂和还原剂的存在下在溶剂中进行反应，得到式(I)化合物；在所述方法中，碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，或其混合物；催化剂选自雷尼镍、钯碳、氢氧化钯，或其混合物；还原剂为氢气；溶剂各自独立地为水、醇，或其混合物；式(II)中和式(V)中，R为苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基；式(III)和式(IV)中，X各自独立地为卤素。2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的反应是一锅法反应。3.根据权利要求1的方法，其中步骤b)的反应是一步反应。4.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物、式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比在1:(0.8
‑
1.5):(0.8
‑
1.4)范围内，优选在1:(0.9
‑
1.2):(0.9
‑
1.3)范围内，更优选在1:(1
‑
1.1):(1
‑
1.2)范围内；式(III)化合物与碱的摩尔比在1:1至1:3范围内，优选在1:1.5至1:2.5范围内，更优选在1:1.7至1:2.3范围内，例如在1:1.97；式(IV)化合物与碱的摩尔比在1:0.8至1:2范围内，优选在1:0.9至1:1.5范围内，更优选在1:0.95至1:1.3范围内，最优选在1:1至1:1.2范围内；和/或式(V)化合物与催化剂的质量分数比在1:0.05至1:0.5范围内，优选在1:0.06至1:0.3范围内，更优选在1:0.07至1:0.2范围内，最优选在1:0.1至1:0.15范围内。5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王复平，田志国，王学民，
申请(专利权)人：白银京宇新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：