一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法，该方法用于合成抗癫痫药物的关键中间体（R）

【技术实现步骤摘要】
一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药制剂领域，具体涉及一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]布瓦西坦（brivaracetam），化学名称为（2S）
‑2‑
[（4R）
‑2‑
氧代
‑4‑
丙基吡咯烷
‑1‑
基]丁酰胺，是比利时优时比（UCB）有限公司研制的第3代抗癫痫药物。分别于2016年1月14日和2016年2月18日获得欧洲药品管理局（EMA）与美国食品药品管理局（FDA）的上市批准，用于治疗成人16岁及以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身性发作的辅助治疗，商品名为Briviact。
[0003]目前布瓦西坦的合成路线较多，合成的关键是4位正丙基手性中心的构建，中间体（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮，结构式：，CAS号63095
‑
51
‑
2，是制备布瓦西坦的关键中间体，对产品质量和成本有着至关重要的影响。
[0004]（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮的合成路线主要有以下几种：1.专利CN 105801530A（一种4位取代的手性γ
‑
丁内酯的合成方法）的合成路线为：该路线需要使用硼烷、钠氢等多个危险试剂，且构建手性丙基时选择性欠佳，不适合工业化生产。
[0005]2.专利CN106279074B（一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途）的合成路线为：该路线采用（R）
‑
环氧氯丙烷为原料，原料便宜易得，反应步骤短。但格式反应需要在
‑
30℃超低温的苛刻条件下进行，且中间体（4R）
‑4‑
丙基
‑2‑
氧代四氢呋喃
‑3‑
甲酸乙酯需要过柱分离纯化，操作不便，不适于工业化生产。
[0006]3.文献 Org Process Res Dev， 2016，20（9）：1566
‑
1575该路线的优势在于整条路线革除了柱层析，可以进行公斤级放大。缺点是原料丙基丙二酸二甲酯价格较贵，手性中心建立采用了酶催化拆分法，有超过50%的非对映异构体损失。
[0007]4.CN106008411A
‑
手性4
‑
取代基二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法的合成路线如下：该路线需要使用危险性较大的双氧水、硼烷二甲基硫醚等试剂，且（S）
‑4‑
苄基
‑3‑
戊酰基恶唑烷
‑2‑
酮与溴乙酸叔丁酯进行取代反应时需使用
‑
70℃低温条件，不适于工业化生产。
[0008]综上所述，（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮的合成，有手性色谱柱制备、手性拆分剂拆分以及不对称合成等方法，手性色谱柱制备和手性拆分剂拆分的缺点是设备要求高，操作复杂，有超过50%的非对映异构体损失，从而导致收率低，成本高。
[0009]鉴于现有工艺的不足之处，十分必要开发一种操作过程简单，安全性高，成本低，且收率高，纯度高，更适宜工业化生产的（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮的合成方法。

技术实现思路

[0010]本申请的目的是提供一种式4化合物及其制备方法。
[0011]本申请的另一目的是提供一种式4化合物用于合成抗癫痫药物的关键中间体（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮的用途。
[0012]本申请的又一目的是提供一种合成抗癫痫药物的关键中间体（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮的方法。
[0013]本专利技术为了解决现有技术中的问题，公布了一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法，为实现本专利技术的目的，可以通过以下措施达到：
一种化合物，所述化合物具有式4的结构：，R为含1
‑
10个碳的烃基。
[0014]进一步地，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种。
[0015]一种制备式4化合物的方法，所述方法包括如下步骤：步骤a：化合物2与RCOONa在溶剂1中反应，得到化合物3，其中，R为含1
‑
10个碳的烃基；步骤b:化合物3和在溶剂2中与催化剂反应，得到化合物4，其中，R为含1
‑
10个碳的烃基。
[0016]进一步的，所述方法包括如下步骤：步骤a：以化合物2和RCOONa为反应原料，在溶剂1中搅拌混合并升温，控温60～70℃保温反应1
‑
3小时，降温至室温，加入水和有机溶剂萃取，有机层水洗后负压浓缩出溶剂后得化合物3，其中R为含1
‑
10个碳的烃基；步骤b：将步骤a中得到的化合物3和在溶剂2中搅拌混合并降温至10℃以下后加入催化剂，室温反应完全，反应完全后滴加1N盐酸，加入有机溶剂萃取，加入饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗后负压浓干，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水的作用是洗去萃取液中的盐和酸性物质，负压精馏后得化合物4,R为含1
‑
10个碳的烃基。
[0017]进一步的，所述步骤a中的溶剂1为二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的任一种，所述步骤b中的溶剂2为甲苯或四氢呋喃，所述催化剂为四氯化钛和吡啶，所述步骤a和步骤b中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷中的任意一种。
[0018]进一步的，所述步骤a中化合物2与RCOONa的摩尔比为1:0.5
‑
10，所述步骤b中化合物3与的摩尔比为1:0.8
‑
5。
[0019]进一步的，所述R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种。
[0020]化合物4用于合成抗癫痫药物的关键中间体式1。
[0021]一种制备抗癫痫药物的关键中间体的方法，所述抗癫痫药物的关键中间体为（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮，所述方法包括如下步骤：步骤1：化合物4与氢气反应，得到化合物5，其中，R为含1
‑
10个碳的烃基；步骤2：化合物5和催化剂在二甲基甲酰胺、水中反应，得到化合物6，其中，R为含1
‑
10个碳的烃基；步骤3：化合物6在溶剂3中与三氟乙酸反应，得到化合物1，其中，R为含1
‑
10个碳的烃基。
[0022]进一步的，所述方法包括如下步骤：步骤1：将化合物4与乙醇或冰乙酸混合，以双磷配体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述化合物具有式4的结构：，R为含1
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10个碳的烃基。2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤a：化合物2与RCOONa在溶剂1中反应，得到化合物3，其中，R为含1
‑
10个碳的烃基；步骤b:化合物3和在溶剂2中与催化剂反应，得到化合物4，其中，R为含1
‑
10个碳的烃基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤a：以化合物2和RCOONa为反应原料，在溶剂1中搅拌混合并升温，控温60～70℃保温反应1
‑
3小时，降温至室温，加入水和有机溶剂萃取，有机层水洗后负压浓缩出溶剂后得化合物3，其中，R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种；步骤b：将步骤a中得到的化合物3和在溶剂2中搅拌混合并降温至10℃以下后加入催化剂，室温反应完全，反应完全后滴加1N盐酸，加入有机溶剂萃取，加入饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗后负压浓干，负压精馏后得化合物4, R基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基中的任一种。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤a中的溶剂1为二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的任一种，所述步骤b中的溶剂2为甲苯或四氢呋喃，所述催化剂为四氯化钛和吡啶，所述步骤a和步骤b中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷中的任意一种。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤a中化合物2与RCOONa的摩尔比为
1:0.5
‑
10，所述步骤b中化合物3与的摩尔比为1:0.8
‑
5。6.如权利要求1所述的化合物用于合成抗癫痫药物的关键中间体式1的用途。7.一种制备抗癫痫药物的关键中间体的方法，所述抗癫痫药物的关键中间体为（R）
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2（3H）
‑
酮，所述方法包括如下步骤：步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡强，殷超，商俊兵，兰柳琴，
申请(专利权)人：润都制药武汉研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：