一种异喹啉化合物的制备新方法技术

本发明专利技术公开了一种异喹啉化合物的制备新方法，以邻苯二甲酸酐为起始原料，经开环烷基化制得中间体Int1,Int1经还原环合得到Int2，Int2经溴代得到Int3，Int3经开环酯化得到Int4，Int4经环合得到Int5，Int5与苯酚偶联得到异喹啉化合物B。本发明专利技术原料价格低廉易得，反应路线简单，操作安全度高，后处理方便，各中间体纯化方便，整体收率较高，适合规模化生产。适合规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种异喹啉化合物的制备新方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体地来说，涉及一种异喹啉化合物的制备新方法。

技术介绍

[0002]罗沙司他（Roxadustat）是由美国菲布罗根公司研制的全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF
‑
PHI)，其主要用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾病引起的贫血。因为该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“罗沙司他”。
[0003]罗沙司他具有异喹啉类化合物骨架结构，化学名为：2
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺基)乙酸；分子式：C
19
H
16
N2O5； CAS号：808118
‑
40
‑
3；其化学结构式如下式A所示：，其中R为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0004]而结构式B的异喹啉化合物，4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
羧酸酯，是合成罗沙司他的关键中间体：，其中R为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0005]现有技术公开了4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
羧酸酯的多种制备方法，主要有：方法一：专利WO2004108681公开了以4
‑
硝基邻苯二甲腈为起始原料，经醚化、缩合、酯化、溴化和甲基化等多步反应得到结构式A的中间体4
‑ꢀ
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯的技术路线，该技术路线的反应方程式如下所示：
，该方法需要大量的实验步骤来实现异喹啉环上1
‑
位甲基的引入，且引入过程需要贵金属进行催化，成本较高；同时，其在形成异喹啉环步骤的选择性差，生成异构体较多，需要柱层析提纯，收率低，成本高，不易规模化生产。
[0006]方法二：专利WO2014014834A公开了一种罗沙司他的新合成路线，该路线以5
‑
溴苯酞为起始原料，经过醚化、卤化和环化合成结构式A的中间体4
‑ꢀ
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯，该合成路线的反应方程式如下所示：，该方法在第二步的开环反应过程中，需要使用大量的氯代试剂（12
‑
15eq），且反应产生大量酸气，环境污染较大，对设备要求高，同时其废液处理又需使用大量碱液进行中和，环保压力大，并且后续仍需三步反应来实现异喹啉环上1
‑
位甲基的引入，总路线长，工序繁杂，耗时较多，不适合大规模生产。
[0007]方法三：专利CN104892509A公布了一种以酪氨酸为起始原料，经酯化、醚化、环化以及羟基化得到结构式A的中间体4
‑ꢀ
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯的合成路线，该合成路线的反应方程式如下所示：
，该方法的第二步醚化反应所生成的伯胺很不稳定，在空气中易被氧化；同时，第三步环化反应收率较低；另外，第四步引入酚羟基的过程中，容易生成氨基取代的副产物，给最终产物的纯化带来较大的困难。
[0008]方法四：CN106478504A专利中公开了以3
‑
溴苯乙酮为起始原料，经过醚化、还原胺化、缩合以及环化反应合成结构式A的中间体4
‑ꢀ
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯的技术路线，该技术路线的反应方程式如下所示：，该方法的反应步骤较短，整体相对简单，但是第三步需用到酮基丙二酸二甲酯，该试剂价格昂贵，不易获得；第四步环化温度很高，接近200℃，工业化操作难度较大。
[0009]方法五：专利CN106478503A公开结构式A的中间体的制备方法,其制备方法的反应方程式如下所示：，该方法中先引入甲基，再构建异喹啉环，解决了异喹啉环引入甲基的难点，但仍存在明显不足：第一步反应用到了高能量的肼试剂，不利于安全操作；第二步反应用到了昂贵的氧化试
剂碘苯二乙酸，且氧化反应也不利于规模化的安全生产。
[0010]此外，专利CN112375057A采用通过4
‑
溴邻苯二甲酸酐（化合物I）与甲基格氏试剂加成得到中间体II，中间体II先经过硼氢化钠还原，再经酸性条件下环合生成中间体III，中间体III和苯酚发生芳基烷基化反应得到罗沙司他中间体IV[3
‑
甲基
‑5‑
苯基异苯并呋喃
‑
1（3H）
‑
酮]的技术路线。该现有技术中虽然以4
‑
溴邻苯二甲酸酐为原料，且同样提前引入了甲基，但是解决不了制备得到4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
羧酸酯的技术问题。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种异喹啉化合物即4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
羧酸酯的制备新方法，以解决上述
技术介绍
中提出的现有方法的异喹啉环上1
‑
甲基引入较难，氯代试剂等试剂的用量多，生产成本高，反应路线繁琐，操作安全性低，各中间体纯化不方便同时反应后处理困难，环境污染大，反应条件要求高，生产效率低，不适合规模化生产且整体收率一般的技术问题。
[0012]本专利技术采取以下技术方案：一种异喹啉化合物的制备新方法，具体操作步骤如下：1）中间体Int1的制备：以邻苯二甲酸酐为起始原料，溶于碱性溶剂中，添加烷基化试剂，开环并与摩尔比1.2～1.5倍的烷基化试剂进行反应，反应结束后，加入盐酸酸化，制备得到中间体Int1，所述碱性溶剂选自乙二胺、丙二胺或三乙胺，所述烷基化试剂选自丙二酸、丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯；2）中间体Int2的制备：中间体Int1在碱的作用下，经过摩尔比1.1～1.5倍的三乙酰氧基硼氢化钠还原，再经酸性条件下环合生成中间体Int2，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；3）中间体Int3的制备：中间体Int2溶于溶剂中，在
‑
20～
‑
15℃下，与摩尔比1.1～1.5倍的溴代试剂反应生成中间体Int3，所述溴代试剂选自1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基海因、N
‑
溴代琥珀酰亚胺或溴素，所述溶剂选自N，N
‑
二甲基甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异喹啉化合物的制备新方法，其特征在于，具体操作步骤如下：1）中间体Int1的制备：以邻苯二甲酸酐为起始原料，溶于碱性溶剂中，添加烷基化试剂，开环并与烷基化试剂进行反应，反应结束后，加入盐酸酸化，制备得到中间体Int1；2）中间体Int2的制备：中间体Int1在碱的作用下，经过三乙酰氧基硼氢化钠还原，再经酸性条件下环合生成中间体Int2；3）中间体Int3的制备：中间体Int2溶于溶剂中，与溴代试剂反应生成中间体Int3；4）中间体Int4的制备：中间体Int3溶于溶剂中，在相转移催化剂、酸催化剂和氯代试剂存在下，开环生成酰氯，酰氯与醇接触生成中间体Int4；5）中间体Int5的制备：中间体Int4溶于溶剂中，在碱剂Ⅰ及碘化物的催化下，与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯反应生成中间体Int4'，反应完成后抽滤，向滤液中加入碱剂Ⅱ后进行缩合，并脱保护得到中间体Int5；6）异喹啉化合物B的制备：中间体Int5在缚酸剂、催化剂存在下，与苯酚在溶剂中发生偶联反应生成异喹啉化合物B，即4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
羧酸酯。2.根据权利要求1所述的一种异喹啉化合物的制备新方法，其特征在于，所述制备新方法的反应方程式如下：，其中，式B中的R为甲基、乙基、正丙基或异丙基。3.根据权利要求1所述的一种异喹啉化合物的制备新方法，其特征在于，步骤1）中，所述邻苯二甲酸酐与烷基化试剂的投料摩尔比为1:1.2～1:1.5，所述碱性溶剂为乙二胺、丙二胺、三乙胺中的一种，所用烷基化试剂为丙二酸、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯中的一种。4.根据权利要求1所述的一种异喹啉化合物的制备新方法，其特征在于，步骤2）中，所述中间体Int1与三乙酰氧基硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.1～1:1.5，所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种。5.根据权利要求1所述的一种异喹啉化合物的制备新方法，其特征在于，步骤3）中，所述中间体Int2与溴代试剂的投料摩尔比为1:1.1～1:1.5，所述溴代试剂为1,3<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈丹，李泽标，吴洪当，邹林，曹鹏，金生华，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：