用固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)抑制剂治疗脂质水平升高制造技术

本公开提供了治疗患有脂质水平升高的受试者的方法、鉴定罹患脂质水平升高的风险增加的受试者的方法、检测人固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)变体核酸分子和变体多肽的方法以及SREBF1变体核酸分子和变体多肽。以及SREBF1变体核酸分子和变体多肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)抑制剂治疗脂质水平升高
[0001]对序列表的引用
[0002]本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，该文本文件命名为18923802002SEQ，于2020年3月7日创建，大小为191千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。


[0003]本公开总体上涉及用固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)抑制剂对患有脂质水平升高的受试者进行的治疗、鉴定罹患脂质水平升高的风险增加的受试者的方法、检测SREBF1变体核酸分子和变体多肽的方法，以及SREBF1变体核酸分子和SREBF1变体多肽。

技术介绍

[0004]脂质代谢紊乱是众所周知的肥胖并发症。脂质代谢紊乱的特征通常在于高胰岛素血症、载脂蛋白B水平升高、甘油三酯浓度高、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度高和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度低。
[0005]固醇调节元件结合蛋白(SREBP)是控制脂肪生成和脂质摄取的转录因子。哺乳动物中有两个SREBP基因，SREBP
‑
1和SREBP
‑
2。SREBP
‑
1基因转录由不同启动子编码的两种同种型SREBP
‑
1a和SREBP
‑
1c，它们调节控制脂肪酸合成的基因。SREBP
‑
2调节参与胆固醇合成的基因。然而，SREBP
‑
1和SREBP
‑
2的作用在脂质代谢的调节中显著重叠。在正常组织中，SREBP水平和活性通过负反馈调节受到内源性固醇水平的严格控制。SREBP与SREBP裂解激活蛋白(SCAP)缔合地位于内质网(ER)膜中，它们在细胞固醇水平充足时被胰岛素诱导的基因(Insig)保留在内质网(ER)膜中。一旦固醇水平降低，SCAP蛋白与Insig蛋白解离并将SREBP护送到高尔基体，在高尔基体中它们依次被位点
‑
1蛋白酶和位点
‑
2蛋白酶(S1P和S2P)切割，从而使N端释放出来，N端然后进入到细胞核中以转录脂肪生成基因和低密度脂蛋白受体(LDLR)。

技术实现思路

[0006]本公开还提供了治疗患有总胆固醇升高的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SREBF1抑制剂。
[0007]本公开还提供了治疗患有低密度脂蛋白(LDL)升高的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SREBF1抑制剂。
[0008]本公开还提供了用治疗或抑制脂质水平升高的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有脂质水平升高，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定所述受试者是否具有编码人SREBF1多肽的SREBF1变体核酸分子：获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；以及对所述生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定所述受试者是否具有包含SREBF1变体核酸分子的基因型；以及当所述受试者是SREBF1参考时，则以标准剂量向所述
受试者施用或继续施用治疗或抑制所述脂质水平升高的所述治疗剂，并且向所述受试者施用SREBF1抑制剂；以及当所述受试者对于所述SREBF1变体是杂合的时，则以等于或低于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述脂质水平升高的所述治疗剂，并且向所述受试者施用SREBF1抑制剂；其中具有编码所述人SREBF1多肽的所述SREBF1变体核酸分子的基因型的存在表明所述受试者罹患脂质水平升高的风险降低；其中所述脂质水平升高是血清脂质水平升高、总胆固醇升高或LDL升高；并且其中所述SREBF1变体核酸分子是：i)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子或其互补物；ii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iv)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；v)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；vi)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；和/或vii)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物。
[0009]本公开还提供了鉴定罹患脂质水平升高的风险增加的人类受试者的方法，其中所述方法包括确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中编码人SREBF1多肽的SREBF1变体核酸分子的存在或不存在；其中：当所述人类受试者是SREBF1参考时，则所述人类受试者罹患脂质水平升高的风险增加；并且当所述人类受试者对于所述SREBF1变体核酸分子是杂合的或对于所述变体核酸分子是纯合的时，则所述人类受试者罹患脂质水平升高的风险降低；其中所述SREBF1变体核酸分子是：i)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子或其互补物；ii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iv)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；v)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；vi)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；和/或vii)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物。
[0010]本公开还提供了在人类受试者中检测人SREBF1变体核酸分子的方法，所述包括测定从所述人类受试者获得的样品以确定所述样品中的核酸分子是否包含这样的核苷酸序列，所述核苷酸序列包含：i)在对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物；ii)在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶或其互补物；iii)在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有总胆固醇升高的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SREBF1抑制剂。2.一种治疗患有低密度脂蛋白(LDL)升高的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SREBF1抑制剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述SREBF1抑制剂包含与SREBF1 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述SREBF1抑制剂包含与SREBF1基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的Cas蛋白和指导RNA(gRNA)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法进一步包括检测来自所述受试者的生物样品中编码人SREBF1多肽的SREBF1变体核酸分子的存在或不存在，其中所述SREBF1变体核酸分子是：i)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子或其互补物；ii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iv)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；v)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；vi)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；和/或vii)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；并且当所述受试者是SREBF1参考时，还以标准剂量向所述受试者施用治疗或抑制脂质水平升高的治疗剂，并且当所述受试者对于所述SREBF1变体核酸分子是杂合的时，还以等于或低于所述标准剂量的剂量向所述受试者施用治疗或抑制脂质水平升高的治疗剂。6.一种用治疗或抑制脂质水平升高的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有脂质水平升高，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定所述受试者是否具有编码人SREBF1多肽的SREBF1变体核酸分子：获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；以及对所述生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定所述受试者是否具有包含所述SREBF1变体核酸分子的基因型；以及当所述受试者是SREBF1参考时，则以标准剂量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述脂质水平升高的所述治疗剂，并且向所述受试者施用SREBF1抑制剂；以及当所述受试者对于所述SREBF1变体核酸分子是杂合的时，则以等于或低于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述脂质水平升高的所述治疗剂，并且向所述受试者施用SREBF1抑制剂；其中具有编码所述人SREBF1多肽的所述SREBF1变体核酸分子的基因型的存在表明所述受试者罹患所述脂质水平升高的风险降低；其中所述脂质水平升高是血清脂质水平升高、总胆固醇升高或LDL升高；并且其中所述SREBF1变体核酸分子是：i)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922
位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子或其互补物；ii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iv)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；v)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；vi)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；和/或vii)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物。7.一种鉴定罹患脂质水平升高的风险增加的人类受试者的方法，其中所述方法包括确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中编码人SREBF1多肽的SREBF1变体核酸分子的存在或不存在；其中：当所述人类受试者是SREBF1参考时，则所述人类受试者罹患脂质水平升高的风险增加；并且当所述人类受试者对于所述SREBF1变体核酸分子是杂合的或对于所述SREBF1变体核酸分子是纯合的时，则所述人类受试者罹患脂质水平升高的风险降低；其中所述SREBF1变体核酸分子是：i)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列的基因组核酸分子或其互补物；ii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iii)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；iv)具有包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置处的尿嘧啶的核苷酸序列的mRNA分子或其互补物；v)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；vi)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物；和/或vii)由所述样品中的mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列或其互补物。8.一种在人类受试者中检测人固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)变体核酸分子的方法，所述方法包括测定从所述人类受试者获得的样品以确定所述样品中的核酸分子是否包含这样的核苷酸序列，所述核苷酸序列包含：i)在对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物；ii)在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶或其互补物；iii)在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置处的尿嘧啶或其互补物；iv)在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置处的尿嘧啶或其互补物；v)在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物；vi)在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物；和/或vii)在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述测定包括对所述核酸分子的至少一部分进行测序，其中被测序的部分包含：i)在对应于根据SEQ ID NO:2或其互补物的位置17,922的位
置处的胸腺嘧啶；ii)在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置处的尿嘧啶或其互补物；iii)在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置处的尿嘧啶或其互补物；iv)在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置处的尿嘧啶或其互补物；v)在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物；vi)在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物；或vii)在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置处的胸腺嘧啶或其互补物。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述测定包括：a)使所述样品与引物接触，所述引物与以下杂交：i)SREBF1基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的位置；ii)SREBF1 mRNA分子的核苷酸序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的位置；iii)SREBF1 mRNA分子的核苷酸序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的位置；iv)SREBF1 mRNA分子的核苷酸序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的位置；v)SREBF1 cDNA分子的核苷酸序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:12的第1,185位的位置；vi)SREBF1 cDNA分子的核苷酸序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:13的第1,260位的位置；或vii)SREBF1 cDNA分子的核苷酸序列的一部分，其接近对应于根据SEQ ID NO:14的第1,056位的位置；b)使所述引物延伸至少通过：i)对应于根据SEQ ID NO:2的第17,922位的SREBF1基因组核酸分子的核苷酸序列的位置；ii)对应于根据SEQ ID NO:6的第1,185位的SREBF1 mRNA分子的核苷酸序列的位置；iii)对应于根据SEQ ID NO:7的第1,260位的SREBF1 mRNA分子的核苷酸序列的位置；iv)对应于根据SEQ ID NO:8的第1,056位的SREBF1 mRNA分子的核苷酸序列的位置；v)对应于根据SEQ ID NO:12的第1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：马里兰大学巴尔的摩分校，
类型：发明
国别省市：