作为JAK抑制剂的被取代的吡咯并吡啶制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为JAK抑制剂的被取代的吡咯并吡啶
[0001]概述
[0002]本文实施方案针对具有式(I)至式(IV)的结构的化合物或其衍生物，其中R基团、环标记和n值在本文中定义：
[0003][0004]本文公开了新型吡咯并吡啶化合物和组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供在人受试者或动物受试者中抑制JAK激酶活性的方法，以用于治疗JAK介导的疾病。
[0005]詹纳斯激酶(Janus Kinase)(JAK)是非受体酪氨酸激酶的亚组，其对于转导来源于I型细胞因子受体和II型细胞因子受体的信号是必不可少的，并且其的酶活性对于细胞因子的生物学活性而言必不可少。JAK激酶家族由四个家族成员组成：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，并且这些激酶对于免疫系统中以及更广泛的其他组织中的细胞因子信号传导的调节而言是重要的。JAK的激酶活性针对JAK本身、细胞因子受体的细胞内部分和几种其他底物(包含STAT转录因子家族的成员)。STAT(STAT1至STAT6)对多种类型的细胞(包含免疫细胞)中的基因转录具有特定且独特的作用，并且在过程(如细胞增殖和分化)中是关键的。由于这些激酶在免疫和炎症中具有广泛的作用，因此已经开发出许多小分子药物来干预其中JAK激酶信号传导致病的疾病。这些药物起初被开发用于全身性施用，以预防器官移植排斥。后来，它们已经被开发为用于血液恶性肿瘤、以及自身免疫性疾病和炎性疾病(举例来说，包含类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、强硬性脊椎炎、银屑病、特应性皮炎、脱发紊乱和白癜风)的潜在疗法。最近，由于与JAK激酶的全身性抑制有关的血液学毒性、免疫抑制毒性和代谢毒性，已经描述了这些抑制剂作为局部药剂的局部递送。这些包含斑秃、特应性皮炎、白癜风、银屑病、炎性肠病、和干眼等。本文描述了具有出色的口服生物利用度和局部生物利用度并且对于全身性自身免疫疾病有用的化合物，以及被设计成具有有限的稳定性且从而限制全身性暴露、因此最适合于局限性(例如，局部)药物递送的化合物。
[0006]已经证明由细胞因子激活的细胞因子受体的信号转导通过与受体胞质域相关的JAK激酶发生。受体刺激造成JAK的激活和相关受体链的胞质域的随后磷酸化。这产生了SH2结合域，SH2结合域用于招募被称为STAT(信号转导子和转录激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription))的潜在的胞质转录因子。当与磷酸化的细胞因子受体结合时，STAT自身在酪氨酸残基上被磷酸化，这导致SH2域介导的同二聚体和异二聚体形成
并易位至细胞核。一旦到达细胞核，这些蛋白质就诱导与原始细胞因子受体的激活相关的基因的转录。这种事件(在几分钟内STAT蛋白磷酸化，并且在几小时内STAT诱导的基因转录)顺序适于表征化合物的细胞效能和告知结构
‑
活性关系两者。
[0007]详细说明
[0008]在描述本专利技术的组合物和方法之前，应当理解的是，本专利技术不限于所描述的特定过程、制剂、组合物、或方法，因为这些可以变化。还应当理解的是，说明书中使用的术语仅出于描述特定型式或实施方案的目的，而非旨在限制本文实施方案的范围，本文实施方案的范围将仅由所附权利要求限定。除非另外定义，否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本文实施方案的实施方案的实践或测试中，但现在描述优选的方法、装置、和材料。本文提及的全部出版物都通过引用被整体并入。本文中的任何内容均不应当解释为承认本文的实施方案无权借助在先专利技术而早于这样的公开。
[0009]定义
[0010]还必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数提及。因此，例如，对“JAK抑制剂”的提及是对本领域技术人员已知的一种或更多种JAK抑制剂及其等同物等的提及。
[0011]如本文所使用的，术语“约”旨在限定其修饰的数值，从而将这样的值表示为在误差范围内的变量。在没有列举特定的误差范围(如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应当被理解为与其一起使用的数字的数值的平均值加或减10％。因此，约50％意为在45％
‑
55％的范围内。
[0012]与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤。在术语“包括”用作过渡短语的实施方案或权利要求中，这样的实施方案也可以被预期为用术语“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”代替术语“包括”。
[0013]如本文所使用的，术语“由
……
组成(consists of)”或“由
……
组成(consisting of)”意为药物组合物、组合物或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤、或成分。
[0014]如本文所使用的，术语“基本上由
……
组成(consisting essentially of)”或“基本上由
……
组成(consists essentially of)”意为药物组合物或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分，并且可以可选地包含实质上不影响特定实施方案或权利要求的基本特性和新颖特性的附加要素、步骤或成分。例如，治疗特定病况(例如，营养耗竭)的组合物或方法中的一种或多种唯一的活性成分是特定实施方案或权利要求中具体列举的一种或多种治疗剂。
[0015]如本文所使用的，当一个实施方案被定义为与另一实施方案不同时，两个实施方案是“互斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施方案与其中一个基团为乙基而另一个基团为氢的实施方案互斥。类似地，其中一个基团为CH2的实施方案与其中相同基团为NH的实施方案互斥。
[0016]如本文所使用的，术语“其衍生物”指其盐、其药学上可接受的盐、其酯、其游离酸
形式、其游离碱形式、其溶剂合物、其共晶、其氘化衍生物、其水合物、其N
‑
氧化物、其笼合物、其前体药物、其多晶型物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其互变异构体的混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其立体异构体的混合物、其同位素(例如，氚、氘)、或其组合。
[0017]如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”指由碱或酸制备的对于向患者(如哺乳动物)的施用是可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包含通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质并非关键的，条件是其是药学上可接受的。这样的盐可以来源于药学上可接受的无机碱或有机碱以及来源于药学上可接受的无机酸或有机酸。
[0018]如本文所使用的，术语“肠限制性(gut
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物、或所述式(I)的化合物的衍生物：其中：R1选自CN或杂芳基基团，并且可选地在一个或更多个可用的氮原子处被独立地选自H或C1‑
C5烷基的基团取代或者在一个或更多个可用的碳原子处被取代基取代，其中每个取代基独立地选自H、卤族元素、CN、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C0‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
(C0‑
C6烷基)C3‑
C6杂环、
‑
OH、
‑
SO2R9、
‑
SOR9、
‑
SR9、
‑
NHSO2R9、
‑
OSO2R9、
‑
C0‑
C6烷基SO2R9、C0‑
C6烷基COR9、C0‑
C6烷基NR7C(O)NR7R8、C0‑
C6烷基OC(O)NR7R8、C0‑
C6烷基NR7SO2R9、
‑
C0‑
C6烷基NR7COR9‑
OC1‑
C6烷基、
‑
OC0‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
OC0‑
C6烷基C3‑
C6杂环、
‑
OC0‑
C6烷基NR7C(O)NR7R8、
‑
OC0‑
C6烷基OC(O)NR7R8、
‑
OC0‑
C6烷基NR7SO2R9、
‑
OC0‑
C6烷基NR7COR9、
‑
NR7R8、
‑
NR7C0‑
C6烷基C1‑
C6烷基、
‑
NR7C0‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
NR7C0‑
C6烷基NR7C(O)NR7R8、
‑
NR7C0‑
C6烷基OC(O)NR7R8、
‑
NR7C0‑
C6烷基NR7SO2R9、
‑
NR7C0‑
C6烷基NR7COR9、
‑
NR7C0‑
C6烷基C3‑
C6杂环、芳基和杂芳基，其中每个烷基基团、环烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团可选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤族元素、
‑
OH、
‑
C0‑
C6烷基NR7R8、
‑
C0‑
C6烷基OH、
‑
SO2R9、
‑
SOR9、
‑
NHSO2R9、
‑
C0‑
C6烷基NR7R4、CN、
‑
C1‑
C5烷基烷氧基、C1‑
C5烷氧基或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基；R2选自H、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、或
‑
C1‑
C2烷基
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团可选地被选自卤族元素、
‑
OH或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；n是0、1或2；环A在一个或更多个碳处被一个、两个、或三个R3取代基取代，其中每个R3取代基独立地选自H、卤族元素、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
OH、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基，其中每个烷基基团或环烷基基团可选地被选自卤族元素、
‑
OH、
‑
C1‑
C5烷基烷氧基、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；所述环A的相同碳原子或不同碳原子上的两个R3基团能够可选地连接以与环A形成螺环环系或双环环系；R4选自
‑
C(O)
‑
R6、
‑
CH2R6、
‑
C(O)
‑
C1‑
C5烷基、或
‑
C(O)
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团能够可选地被选自
‑
OH、卤族元素、炔烃、或
‑
CN的一个或更多个基团取代；R5选自
‑
C1‑
C5烷基、或
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；R6选自
‑
C1‑
C5烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
C1‑
C5烷基
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
NR7R8、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基、芳基、或杂芳基，其中烷基基团、环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
CN、炔烃、
‑
OH、三氟甲基、
‑
O
‑
C1‑
C5烷基、或
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基的一个或更多个基团取代；R7和R8独立地选自H、
‑
C1‑
C5烷基、
‑
C1‑
C5烷氧基、或
‑
C3‑
C5环烷基，其中烷基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、或
‑
CN的一个或更多个基团取代；
R7和R8能够可选地连接成环以形成诸如哌啶、吡咯烷的杂环，或者与另外的杂原子连接以形成诸如吗啉的环，其中所述杂环能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、NH2、NHMe、NMe2、或
‑
CN的一个或更多个基团取代；并且R9选自H、
‑
C1‑
C5烷基、
‑
OC1‑
C5烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、和NR7R8，其中烷基基团、杂环基团、或环烷基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、NH2、NHMe、NMe2、或
‑
CN的一个或更多个基团取代。2.一种式(II)的化合物、或所述式(II)的化合物的衍生物：其中：R
10
选自CN或杂芳基基团，并且可选地在一个或更多个可用的氮原子处被独立地选自H或C1‑
C5烷基的基团取代或者在一个或更多个可用的碳原子处被取代基取代，其中每个取代基独立地选自H、卤族元素、CN、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C0‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
(C0‑
C6烷基)C3‑
C6杂环、
‑
OH、
‑
SO2R
90
、
‑
NHSO2R
90
、
‑
OSO2R
90
、
‑
C0‑
C6烷基SO2R
90
、C0‑
C6烷基COR
90
、C0‑
C6烷基NR
70
C(O)NR
70
R
80
、C0‑
C6烷基OC(O)NR
70
R
80
、C0‑
C6烷基NR
70
SO2R
90
、
‑
C0‑
C6烷基NR
70
COR
90
‑
OC1‑
C6烷基、
‑
OC0‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
OC0‑
C6烷基C3‑
C6杂环、
‑
OC0‑
C6烷基NR
70
C(O)NR
70
R
80
、
‑
OC0‑
C6烷基OC(O)NR
70
R
80
、
‑
OC0‑
C6烷基NR
70
SO2R
90
、
‑
OC0‑
C6烷基NR
70
COR
90
、
‑
NR
70
R
80
、
‑
NR
70
C0‑
C6烷基C1‑
C6烷基、
‑
NR
70
C0‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
NR
70
C0‑
C6烷基NR7C(O)NR
70
R
80
、
‑
NR
70
C0‑
C6烷基OC(O)NR
70
R
80
、
‑
NR
70
C0‑
C6烷基NR
70
SO2R
90
、
‑
NR
70
C0‑
C6烷基NR
70
COR
90
、
‑
NR
70
C0‑
C6烷基C3‑
C6杂环、芳基和杂芳基，其中每个烷基基团、环烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团可选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤族元素、
‑
OH、
‑
C0‑
C6烷基NR
70
R
80
、
‑
C0‑
C6烷基OH、
‑
SO2R
90
、
‑
SOR
90
、
‑
NHSO2R
90
、
‑
C0‑
C6烷基NR
70
R
40
、CN、
‑
C1‑
C5烷基烷氧基、C1‑
C5烷氧基或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基；R
20
选自H、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、或
‑
C1‑
C2烷基
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团可选地被选自卤族元素、
‑
OH或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；n是0、1或2；环B在一个或更多个碳处被一个、两个、或三个R
30
取代基取代，其中每个R
30
取代基独立地选自H、卤族元素、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
OH、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基，其中每个烷基基团或环烷基基团可选地被选自卤族元素、
‑
OH、
‑
C1‑
C5烷基烷氧基、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；所述环B的相同碳原子或不同碳原子上的两个R
30
基团能够可选地连接以与环B形成螺环环系或双环环系；R
40
选自
‑
C(O)
‑
R
60
、
‑
CH2R
60
、
‑
C(O)
‑
C1‑
C5烷基、或
‑
C(O)
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团能够可选地被选自
‑
OH、卤族元素、炔烃、或
‑
CN的一个或更多个基团取代；R
50
选自
‑
C1‑
C5烷基、或
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；R
60
选自
‑
C1‑
C5烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
C1‑
C5烷基
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
NR
70
R
80
、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳
基、芳基、或杂芳基，其中烷基基团、环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
CN、炔烃、
‑
OH、三氟甲基、
‑
O
‑
C1‑
C5烷基、或
‑
O
‑
C3‑
C6环烷基的一个或更多个基团取代；R
70
和R
80
独立地选自H、
‑
C1‑
C5烷基、
‑
C1‑
C5烷氧基、或
‑
C3‑
C5环烷基，其中烷基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、或
‑
CN的一个或更多个基团取代；R
70
和R
80
能够可选地连接成环以形成诸如哌啶、吡咯烷的杂环，或者与另外的杂原子连接以形成诸如吗啉的环，其中所述杂环能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、NH2、NHMe、NMe2、或
‑
CN的一个或更多个基团取代；并且R
90
选自H、
‑
C1‑
C5烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、和NR
70
R
80
，其中烷基基团、杂环基团、或环烷基基团能够可选地被选自卤族元素、
‑
OH、NH2、NHMe、NMe2、或
‑
CN的一个或更多个基团取代。3.一种式(III)的化合物、或所述式(III)的化合物的衍生物：其中：R
100
选自CN或杂芳基基团，并且在一个或更多个可用的氮原子处被独立地选自H或C1‑
C5烷基的基团取代或者在一个或更多个可用的碳原子处被取代基取代，其中每个取代基独立地选自H、卤族元素、CN、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑
C5烷基、
‑
SO2R
900
、
‑
NHSO2R
900
、
‑
OSO2R
900
、
‑
CH2SO2R
900
、(CH2)
n
COR
900
、芳基和杂芳基，其中每个烷基基团、环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团可选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤族元素、
‑
OH、NH2、NH
‑
C1‑
C5烷基、CN、
‑
C1‑
C5烷基烷氧基、C1‑
C5烷氧基或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基；R
200
选自H、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、或
‑
C1‑
C2烷基
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团可选地被选自卤族元素、
‑
OH或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；n是0、1或2；环C在一个或更多个碳处被一个、两个、或三个R
300
取代基取代，其中每个R
300
取代基独立地选自H、卤族元素、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
OH、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基，其中每个烷基基团或环烷基基团可选地被选自卤族元素、
‑
OH、
‑
C1‑
C5烷基烷氧基、或
‑
O
‑
C1‑
C5烷基的一个或更多个基团取代；所述环C的相同碳原子或不同碳原子上的两个R
300
基团能够可选地连接以与环C形成螺环环系或双环环系；R
400
选自
‑
C(O)
‑
R
600
、
‑
CH2R
600
、
‑
C(O)
‑
C1‑
C5烷基、或
‑
C(O)
‑
C3‑
C6环烷基，其中烷基基团或环烷基基团能...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：阿克拉瑞斯治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：