抗CTLA-4抗体制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供抗CTLA-4抗体制剂及其应用，属于生物医药技术领域。在一些实施方案中，本发明专利技术抗体制剂包含以下组分：5-40mg/mL抗CTLA-4抗体或其片段，10-30mM缓冲剂，200-260mM稳定剂，0.02-0.2mg/mL螯合剂，0.1-0.4mg/mL表面活性剂，水；液体制剂的pH值为5.4-6.2。本发明专利技术抗体制剂具有良好的稳定性。体制剂具有良好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
抗CTLA-4抗体制剂及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其涉及抗CTLA-4抗体制剂及其应用。

技术介绍

[0002]CTLA-4是一种影响T细胞功能的关键抑制性受体，在免疫应答的启动阶段发挥关键作用。当抗原被MHCI类或II类抗原提呈细胞运输到T细胞受体(TCR)时，TCR上的信号就会放大，并被共刺激分子抵消。T细胞上的CD28与抗原提呈细胞上的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)结合后，会发出一种需要T细胞全激活的信号。这种CD28/B7的结合导致白介素2及其他刺激性的细胞因子产生的增加，提高代谢，促进细胞周期进程，上调细胞存活基因，最终使T细胞得到增殖和分化。当CD28结合并引起T细胞增殖后，CTLA-4被运送并表达在T细胞表面(Linsley PS,et al.(1996),Immunity.4(6):535-43.)。TCR的激活信号越强烈，越多的CTLA-4被运送并表达。当在细胞表面上时，CTLA-4的抑制信号就被传播(Egen JG,et al.(2002),Immunity.16(1):23-35)。与CD28相比，CTLA-4与B7有更高的亲和力，并能阻碍更进一步的共激活(Krummel MF,et al.(1995),J Exp Med.182(2):459-65.)。并且，CTLA-4表达的细胞能通过内吞作用捕获和降解B7-1和B7-2(Qureshi OS,et al.(2011),Sceience.332(6029):600-3.)。
[0003]目前较为人所知的CTLA-4单克隆抗体是百时美施贵宝公司的伊匹单抗(Ipilimumab)，以及阿斯利康公司尚处于临床阶段的曲美母单抗(Tremelimumab)。它们的机理都是通过阻断CTLA-4与B7的结合，解放B7蛋白使其能跟CD28结合，从而增强T细胞的增殖反应。

技术实现思路

[0004]本专利技术的一个目的是提供一种适用于特定抗体的制剂。
[0005]本专利技术的另一个目的是提供一种储藏和递送中保持稳定的抗体制剂。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供抗体制剂在制备用于治疗与CTLA-4相关疾病的药物中的应用。
[0007]一方面，本专利技术提供一种含抗CTLA-4抗体的液体制剂，其包含以下组分：4-80mg/mL抗CTLA-4抗体或其片段，缓冲剂，稳定剂，螯合剂，表面活性剂，水；液体制剂的pH值为5-7。
[0008]在一些实施方案中，所述液体制剂包含以下组分：
[0009](1)4-80mg/mL抗CTLA-4抗体或其片段，
[0010](2)8-45mM缓冲剂，
[0011](3)180-290mM稳定剂，
[0012](4)0.01-0.3mg/mL螯合剂，
[0013](5)0.1-0.5mg/mL表面活性剂，
[0014](6)水；
[0015]液体制剂的pH值为5.2-6.5。
[0016]在一些实施方案中，所述液体制剂包含以下组分：
[0017](1)5-40mg/mL抗CTLA-4抗体或其片段，
[0018](2)10-30mM缓冲剂，
[0019](3)200-260mM稳定剂，
[0020](4)0.02-0.2mg/mL螯合剂，
[0021](5)0.1-0.4mg/mL表面活性剂，
[0022](6)水；
[0023]液体制剂的pH值为5.4-6.2。
[0024]在一些实施方案中，缓冲剂不包括Tris缓冲剂。
[0025]在一些实施方案中，所述缓冲剂选自组氨酸缓冲剂、醋酸缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，所述组氨酸缓冲剂包含组氨酸和组氨酸盐酸盐(如L-组氨酸和L-组氨酸盐酸盐)，所述醋酸缓冲剂包含醋酸和醋酸钠。在一些实施方案中，所述缓冲剂选自组氨酸缓冲剂或组氨酸缓冲剂与醋酸缓冲剂的组合物。在一些实施方案中，所述稳定剂选自海藻糖、蔗糖、甘露醇或其组合物。在一些实施方案中，所述稳定剂选自海藻糖或蔗糖。在一些实施方案中，所述螯合剂包含依地酸二钠。在一些实施方案中，所述螯合剂为依地酸二钠。在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80或其组合物。在一些实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。
[0026]在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体或其片段的浓度为约5mg/mL、约9mg/mL、约13mg/mL、约17mg/mL、约24mg/mL、约29mg/mL、约31mg/mL、约36mg/mL、约40mg/mL，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约10mM、约14mM、约17mM、约21mM、约25mM、约29mM、约30mM，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。在一些实施方案中，稳定剂的浓度为约200mM、约210mM、约219mM、约227mM、约235mM、约244mM、约251mM、约260mM，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。在一些实施方案中，螯合剂的浓度为约0.02mg/mL、约0.09mg/mL、约0.12mg/mL、约0.17mg/mL、约0.2mg/mL，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.1mg/mL、约0.18mg/mL、约0.24mg/mL、约0.3mg/mL、约0.36mg/mL、约0.4mg/mL，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。在一些实施方案中，当缓冲剂为组氨酸缓冲剂或组氨酸缓冲剂与醋酸缓冲剂的组合物时，液体制剂的pH值为约5.4、约5.5、约5.7、约5.9、约6.1、约6.2，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。在一些实施方案中，当缓冲剂为醋酸缓冲剂、组氨酸缓冲剂、或组氨酸缓冲剂与醋酸缓冲剂的组合物时，液体制剂的pH值为约5.7、约5.74、约5.81、约5.86、约5.9，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。
[0027]在一些实施方案中，液体制剂包含7-15mg/mL抗CTLA-4抗体或其片段。在一些实施方案中，液体制剂中抗CTLA-4抗体或其片段的浓度为约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。
[0028]在一些实施方案中，液体制剂中包含17-23mM组氨酸缓冲剂。在一些实施方案中，
液体制剂中组氨酸缓冲剂的浓度为约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括终点)或其中任何值。
[0029]在一些实施方案中，液体制剂包含220-250mM蔗糖。在一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种液体制剂，其特征在于，包含以下组分：(1)5-40mg/mL抗CTLA-4抗体或其片段，(2)10-30mM缓冲剂，(3)200-260mM稳定剂，(4)0.02-0.2mg/mL螯合剂，(5)0.1-0.4mg/mL表面活性剂，(6)水；液体制剂的pH值为5.4-6.2。2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述缓冲剂选自组氨酸缓冲剂、醋酸缓冲剂中的至少一种，所述稳定剂选自海藻糖、蔗糖和甘露醇中的至少一种，所述螯合剂包含依地酸二钠，所述表面活性剂选自聚山梨酯20和聚山梨酯80中的至少一种。3.如权利要求1或2所述的液体制剂，其特征在于，所述抗CTLA-4抗体或其片段的重链可变区包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或与所述SEQ ID NO:1具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述抗CTLA-4抗体或其片段的轻链可变区包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或与所述SEQ ID NO:2具有至少90％同一性的氨基酸序列。4.如权利要求1-3任一项所述的液体制剂，其特征在于，所述抗CTLA-4抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄丹丹，吴用，苏紫琪，曹迪，秦超，刘翠华，李胜峰，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：