本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的、安全的、对水分或生产环境湿度不敏感的仑伐替尼药物组合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的仑伐替尼药物组合物，无需将组合物水分严格控制在2％以内，即使水分高达5％仍能确保货架期内基因毒性降解杂质II仍在控制限度之下。因对药物组合物的水分含量控制要求降低，常规的GMP的生产环境即可满足生产要求，从而降低了生产成本，更利于商业化生产。同时本申请中的仑伐替尼药物组合物可在做成胶囊剂时，使用水分含量较高或较强引湿性的明胶胶囊壳或辅料，无需使用价格更高的羟丙甲纤维素胶囊壳或低引湿性辅料，进一步降低了生产成本。进一步降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
一种稳定的、安全性更好的仑伐替尼药物组合物
[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种稳定的、安全的、对水分不敏感的仑伐替尼药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
[0002]Lenvatinib，中文名称：仑伐替尼、乐伐替尼，化学名4-[3-氯-4-(N
′-
环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，化学结构式如式I所示：
[0003][0004]仑伐替尼由日本卫材公司开发，目前已在美国、日本、欧盟和中国等多个国家和地区上市，是一种酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。
[0005]专利CN101001629报道，当将喹啉衍生物制成药物组合物时，在加湿、加热保存条件下发生分解，产生基因毒性杂质化合物II。
[0006][0007]基因毒性杂质(或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity，GTI)可直接或间接损害DNA，引起DNA突变、染色体断裂、DNA重组及DNA复制过程中共价键结合或插入，导致基因突变或癌症(如卤代烷烃、烷基磺酸酯类等)。根据EMEA M7指导原则，根据LENVIMA临床最大日剂量，24mg/天，按照毒理学关注阈值计算，基因毒性杂质II的控制限度为60ppm(0.006％)/天；但考虑到该药物用于晚期癌症病人的治疗，并按照病人连续服用该药不会超过10年，卫材公司将其上市的药物组合物产品LENVIMA中将基因毒性杂质II在货架期内的控制限度定为400ppm(0.04％)。卫材公司为确保其产品在有效期内基因毒性杂质II均控制在400ppm
(0.04％)以内，使用了各种措施解决该问题，其中包括使用低引湿性辅料、低水分含量或低引湿性的羟丙基纤维素胶囊壳、处方中加入保护剂、控制制剂生产过程中的水分等。
[0008]针对上述问题，为提高药物组合物的稳定性，CN102470133使用的制剂组合物中包含了碳酸钙，但同时要求所用辅料均为低引湿性或低水分含量的辅料，并且控制湿法制粒后颗粒及总混粉水分含量低于2.0％，对产品的稳定性有一定的改善，基因毒性杂质II货架期内可以控制在400ppm(0.04％)以下，但同时也对生产环境和使用的辅料提出了更高的要求。
[0009]CN106139156公布了一种含有喹啉衍生物的药物组合物，该组合物含有碱性氨基酸或葡甲胺，和/或选自碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种化合物，为了确保基因毒性杂质II符合要求，该组合物仍然需要控制制剂中间体颗粒或总混粉的水分小于2％。CN106551935和CN106075456公开了含磷酸氢钙的仑伐替尼药物组合物，该组合物水分小于2％。CN106551911公布了一种含仑伐替尼环糊精药物组合物及其制备方法。该组合物水分小于3.0％。
[0010]众所周知，药物水分含量控制较低时，常规的GMP生产环境(RH45％～65％)不能满足生产的需要，而需要配备相应的除湿装置，造成生产成本的提高。另外，仑伐替尼及其盐制剂做成胶囊剂时，无法使用水分含量较高、但成本较低的明胶胶囊壳，只能使用价格较高且引湿性低的羟丙甲纤维素胶囊壳。胶囊中的填充剂也不能采用常规填充剂，而是选择低引湿性填充剂。因此，亟需开发对水分不敏感的仑伐替尼组合物。
技术实现思路
[0011]本专利技术为解决现有含有仑伐替尼组合物中为控制基因毒性杂质II增长而必须控制药物组合物低水分或生产环境低湿度问题。本专利技术提供了一种对水分含量不敏感的安全的、稳定的仑伐替尼药物组合物，即使水分高达5％仍能控制基因毒性杂质II在400ppm(0.04％)以下，产品稳定，降低了生产成本，提高产品质量和安全性，更利于商业化生产。
[0012]本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物稳定、安全、对水分或生产环境湿度不敏感，水分高达5％时，货架期内的所述药物组合物的基因毒性降解杂质II仍在控制限度以下(400ppm)。
[0013]在本专利技术的一些具体实施方案中，所述药物组合物在高温60℃条件放置10天、高湿RH75％条件放置30天或湿热条件40℃/RH75％条件放置3个月或6个月，基因毒性杂质II未超限度或较原研药低。
[0014]在本专利技术的一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0015]1)活性成分：仑伐替尼、仑伐替尼药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
[0016]2)碱性保护剂。
[0017]在本专利技术的一些具体实施方案中，所述碱性保护剂包括：
[0018]2-1)碱性保护剂A；和/或
[0019]2-2)碱性保护剂B，
[0020]其中，所述碱性保护剂A选自氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺，所述碱性保护剂B选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢盐、IIA族金属氧化物、
IIA族金属氢氧化物、IIA族金属乳酸盐、IIA族金属碱式碳酸盐、碱金属枸橼酸盐中的至少一种。
[0021]本专利技术还提供的一种药物组合物，其包含：
[0022]1)活性成分：仑伐替尼、仑伐替尼药学上可接受的盐或仑伐替尼药学上可接受的盐的溶剂合物；
[0023]2)碱性保护剂。
[0024]在本专利技术的一些具体实施方案中，所述碱性保护剂包括：
[0025]2-1)碱性保护剂A；和/或
[0026]2-2)碱性保护剂B；其中，所述碱性保护剂A选自氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺，所述碱性保护剂B选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢盐、IIA族金属氧化物、IIA族金属氢氧化物、IIA族金属乳酸盐、IIA族金属碱式碳酸盐、碱金属枸橼酸盐中的至少一种。
[0027]在本专利技术提供的上述多种药物组合物的研究基础上，本专利技术继续提供如下方案：
[0028]在本专利技术的一些实施方案中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
[0029]在本专利技术的另一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾。
[0030]在本专利技术的一些实施方案中，所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
[0031]在本专利技术的另一些实施方案中，所述碱金属磷酸氢盐选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的至少一种。
[0032]在本专利技术的一些实施方案中，所述IIA族金属氧化物为氧化镁和/或氧化钙，所述IIA族金属氧化物也可以为轻质氧化镁。
[0033]在本专利技术的一些优选的实施方案中，所述IIA族金属本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物稳定、安全、对水分或生成环境湿度不敏感，水分高达5％时，货架期内的所述药物组合物的基因毒性降解杂质II仍在400ppm以下。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在高温60℃条件放置10天、高湿RH75％条件放置30天或湿热条件40℃/RH75％条件放置3个月或6个月，基因毒性杂质II未超限度或较原研药低。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，其包含：1)活性成分：仑伐替尼、仑伐替尼药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐的溶剂合物；2)碱性保护剂。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述碱性保护剂包括：2-1)碱性保护剂A；和/或2-2)碱性保护剂B；其中，所述碱性保护剂A选自氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺，所述碱性保护剂B选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢盐、IIA族金属氧化物、IIA族金属氢氧化物、IIA族金属乳酸盐、IIA族金属碱式碳酸盐、碱金属枸橼酸盐中的至少一种。5.药物组合物，其特征在于，其包含：1)活性成分：仑伐替尼、仑伐替尼药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐的溶剂合物；2)碱性保护剂。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述碱性保护剂包括：2-1)碱性保护剂A；和/或2-2)碱性保护剂B；其中，所述碱性保护剂A选自氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺，所述碱性保护剂B选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢盐、IIA族金属氧化物、IIA族金属氢氧化物、IIA族金属乳酸盐、IIA族金属碱式碳酸盐、碱金属枸橼酸盐中的至少一种。7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾和/或碳酸锌；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾二所述碱金属磷酸氢盐选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的至少一种；IIA族金属氧化物为氧化镁和...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾慧娟，石洪卫，张加晏，
申请(专利权)人：北京睿创康泰医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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