一种哌嗪类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了包括该化合物的药物组合物，及其在制备抑制冠状病毒的3CL水解酶(M

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物
，特别涉及一种哌嗪类化合及其应用。

技术介绍

[0002]新型冠中病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID
‑
19)是一种急性感染性肺炎，虽然多数患者预后良好，但部分严重病例可出现急性呼吸窘迫综合征或脓毒症休克，甚至死亡，针对COVID
‑
19主要以隔离治疗、对症支持治疗为主，并无特效药。目前，国内外均在积极开展抗SARS
‑
CoV
‑
2药物的研究工作，理想的抗病毒药物是可以选择性干扰病毒复制周期中的某个环节，从而抑制其复制过程，但不影响宿主细胞的正常生理功能。
[0003]3CL水解酶(M
pro
)在所有冠状病毒中保持高度保守，并在介导病毒复制和转录中起到重要作用，因此，被认为是理想的蛋白目标。SARS
‑
CoV
‑
2的3CL水解酶(M
pro
)几乎参与了病毒复制过程中所有蛋白质剪切修饰，同时又通过损伤宿主细胞促进自身繁殖，是目前研发的重要靶标，其中，Cys145和His41埋在位于蛋白质表面的活性位点腔中，是3CL水解酶(M
pro
) 的关键残基。因此，寻找有效抑制3CL水解酶(M
pro
)的抑制剂，对研发有效的抗冠状病毒，尤其是抗SARS
‑
CoV
‑
2的药物具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是提供一种哌嗪类化合物及其医药用途，能够对3CL水解酶(M
pro
) 起到很好的抑制作用。
[0005]为解决上述技术问题，第一方面，本专利技术提供一种如式I所示的哌嗪类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
[0006][0007]式I中：
[0008]R1代表氢、无取代或任选被1至2个R
a
取代的如下基团：C3～C7环烷基、C1～C6烷基、 C5～C7芳环基、C5～C7芳杂环基、苯并5～6元芳杂环基、5～6元杂环基、苯并5～6元杂环基、C2～C7炔基、C2～C7烯基；优选地，R1代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、叔丁基、异丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、均三嗪基、1,2,4
‑
三嗪基、1,2,3
‑
三嗪基、1,2,4,5
‑
四嗪、1,2,3,4
‑
四嗪、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、
苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧戊环基、苯并二氢吡咯、苯并四氢吡啶基；特别优选地，R1代表环己基、甲基、乙基、异丙基、丙基；最优选地，R1代表甲基。
[0009]所述1至2个R
a
的每一个相同或不同并且各自独立地选自：卤素、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4 直链或支链烷硫基、C5～C7芳环基、C5～C7芳杂环基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5
‑
7元环；优选地，R
a
代表氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、叔丁基、异丁基、烯基、烯丙基、炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、均三嗪基、 1,2,4
‑
三嗪基、1,2,3
‑
三嗪基、1,2,4,5
‑
四嗪、1,2,3,4
‑
四嗪；特别优选地，R
a
代表叔丁基、苯基、吡啶基；最优选地，R
a
代表苯基。
[0010]R2代表氢、无取代或任选被1或2个R
b
取代的如下基团：卤素、C3～C7环烷基、C1～C6 烷基、C5～C7芳环基、C5～C7芳杂环基、C6芳杂环基并芳基、C6芳杂环基并5～6元芳杂环基、5～6元杂环基、苯并5～6元杂环基、C2～C7炔基、C2～C7烯基；优选地，R2代表氟、氯、溴、碘、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、均三嗪基、1,2,4
‑
三嗪基、1,2,3
‑
三嗪基、1,2,4,5
‑
四嗪、1,2,3,4
‑
四嗪、喹啉基、异喹啉基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧戊环基、苯并二氢吡咯、苯并四氢吡啶基；特别优选地，R2代表氢、氯、苯基、异喹啉基；最优选地，R2代表氢。
[0011]所述1或2个R
b
的每一个相同或不同并且各自独立地选自：卤素、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4 直链或支链烷硫基、C3～C7环烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基；优选地，R
b
代表氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、烯基、烯丙基、炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；特别优选地，R
b
代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基；最优选地，R
b
代表环丁基。
[0012]R3代表氢、无取代或任选被1或2个R
c
取代的如下基团：C3～C7环烷基、C1～C6烷基、 C5～C7芳环基、C5～C7芳杂环基、5～6元杂环基、苯并5～6元杂环基、C2～C7炔基、C2～ C7烯基；优选地，R3代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、均三嗪基、1,2,4
‑
三嗪基、1,2,3
‑
三嗪基、 1,2,4,5
‑
四嗪、1,2,3,4
‑
四嗪、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧戊环基、苯并二氢吡咯、苯并四氢吡啶基、烯基、烯丙基、炔基、炔丙基；特别优选地，R3代表甲基、乙基、异丙基、丙基；最优选地，R3代表甲基。
[0013]所述1或2个R
c
的每一个相同或不同并且各自独立地选自：卤素、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的哌嗪类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，式I中：R1代表氢、无取代或任选被1或2个R
a
取代的以下基团：C3～C7环烷基、C1～C6烷基、C5～C7芳环基、C5～C7芳杂环基、苯并5～6元芳杂环基、5～6元杂环基、苯并5～6元杂环基、C2～C7炔基、C2～C7烯基；所述1或2个R
a
的每一个相同或不同并且各自独立地选自：卤素、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷硫基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5
‑
7元环；R2代表氢、无取代或任选被1或2个R
b
取代的以下基团：C3～C7环烷基、C1～C6烷基、C5～C7芳环基、C5～C7芳杂环基、C6芳杂环基并芳基、C6芳杂环基并5～6元芳杂环基、5～6元杂环基、苯并5～6元杂环基、C2～C7炔基、C2～C7烯基；所述1或2个R
b
的每一个相同或不同并且各自独立地选自：卤素、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷硫基、C3～C7环烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5
‑
7元环；R3代表氢、无取代或任选被1或2个R
c
取代的如下基团：C3～C7环烷基、C1～C6烷基、C5～C7芳环基、C5～C7芳杂环基、5～6元杂环基、苯并5～6元杂环基、C2～C7炔基、C2～C7烯基；所述1或2个R
c
的每一个相同或不同并且各自独立地选自：卤素、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷硫基、C3～C7环烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5
‑
7元环；R4为共价反应基团，所述R4代表α
‑
卤代乙酰基、1
‑
(环氧乙烷
‑2‑
基)乙酰基、2
‑
丁炔酰基、1或2个R
d
取代丙烯酰基；所述1或2个R
d
的每一个相同或不同并且各自独立地选自：卤素、C1～C4直链或支链烷
基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直...

【专利技术属性】
技术研发人员：李岳，葛蕊，潘舜杰，何婧，陈文华，张琦，安玉龙，苏文姬，蒯乐天，吴阿亮，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：