一类含有p53-MDM2抑制剂的四价铂配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一类含有p53

【技术实现步骤摘要】
一类含有p53
‑
MDM2抑制剂的四价铂配合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一类含有p53
‑
MDM2抑制剂的四价铂配合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]铂类抗肿瘤药物在临床上广泛用于恶性肿瘤的治疗。目前，已批准三种铂类药物上市，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。顺铂临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。卡铂是第二代铂类药物，为广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺铂有交叉耐药性，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等。奥沙利铂是第三代铂类药物，对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤有一定疗效。铂类抗肿瘤药物是我国肿瘤病人使用最为广泛的化疗药物，但长期使用易产生耐药性、并存在肾毒性、胃肠道不良反应、血液毒性等副作用。将二价的铂类药物氧化成四价铂，进一步在结构上引入其他抗肿瘤药效基团是近年来铂类抗肿瘤药物的热点研发领域。四价铂具有更好的代谢稳定性，能够降低铂类药物的毒性，同时其它药效基团的引入可以发挥多机制、多靶点的协同抗肿瘤效果，解决铂类药物的耐药性。文献已报道抗炎药物如阿司匹林、萘普生等引入到四价铂中会发挥很好的协同抗肿瘤效果，具有毒副作用低、裸鼠体内抗肿瘤效果更优等优势。
[0003]p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子，具有抑制肿瘤细胞生长、修复损伤DNA、诱导细胞凋亡和衰老等重要作用。细胞在应激条件下(如DNA损伤、致癌基因激活或细胞缺氧等)，p53基因激活表达p53蛋白，调控下游多个靶基因(如BAX,p21,FAS和PUMA等)的转录，通过p53信号通路发挥抗肿瘤重要作用。此外p53蛋白还能够调节胱氨酸代谢和活性氧应答，引起肿瘤细胞的铁死亡。统计数据表明，肿瘤的生长、恶化与p53功能的丧失或削弱密切相关。大约50％的恶性肿瘤会发生p53基因突变或缺失；剩下约50％的恶性肿瘤则保留野生型p53，但其抑癌功能失活，研究证实肿瘤细胞过表达MDM2蛋白是其失活的最主要原因。MDM2蛋白是p53最主要的负反馈调节子，在多种恶性实体瘤中过表达。研究证实，其过表达与肿瘤的转移和恶化密切相关。MDM2蛋白直接结合并阻断p53的反式激活结构域，促进p53从细胞核外排到细胞质，通过其E3泛素连接酶活性诱导p53被26S蛋白酶体降解，进而丧失p53肿瘤抑制的功能。因此，p53
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MDM2抑制剂可以阻断p53和MDM2的蛋白
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蛋白相互作用，重新激活和恢复p53抗肿瘤功能。
[0004]目前，p53
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MDM2抑制剂已广泛开展临床抗肿瘤试验研究，多项肿瘤研究取得积极结果，显示p53
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MDM2抑制剂能有效抑制肿瘤生长，有希望成为一种广谱抗肿瘤的靶向药。但现有研究结果表明，p53
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MDM2抑制剂对p53突变的肿瘤株抑制效果较差，并能够诱发肿瘤细胞产生获得性耐药，这限制了临床进一步开发应用。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术中p53
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MDM2抑制剂只对部分肿瘤细胞系有效、易产生耐药性及二价铂类药物的缺点(肾毒性、耳毒性及易产生耐药性等)，本专利技术的目的在于提供一类含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物及其制备方法与应用。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0007]本专利技术公开了一类含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物，结构如通式I所示：
[0008][0009]其中，R为H、另一分子的p53
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MDM2抑制剂或非甾体抗炎药；
[0010]R1为支链或直链的饱和的C1～C20烷基，或者为支链或直链的不饱和的C1～C20烷基。
[0011]优选地，R1为
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CF3、
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CH3、
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CH2CH3、
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CH(CH3)2、
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(CH2)2CH3、
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(CH2)4CH3、
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(CH2)5CH3、
‑
(CH2)6CH3、
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(CH2)
10
CH3、
‑
(CH2)
12
CH3、
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(CH2)
13
CH3、
‑
CH＝CHCH3或
‑
(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。
[0012]优选地，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、萘普生、吲哚美辛和布洛芬。
[0013]优选地，所述含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物为下述化合物中的一种：
[0014][0015][0016][0017]本专利技术还公开了上述的含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0018]优选地，所述肿瘤为肺癌、胰腺癌、骨肉瘤、顺铂耐药的肺癌、乳腺癌和肝癌。
[0019]本专利技术还公开了一种产品，其活性成分为上述的含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物，所述产品的用途至少包括下述用途中的一种：
[0020]a)抑制肿瘤细胞增殖；
[0021]b)协同增强顺铂抗肿瘤活性；
[0022]所述产品为药物、添加剂或活性成分剂。
[0023]优选地，所述活性成分为下述的化合物之一：
[0024][0025][0026]本专利技术还公开了上述的含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0027]1)将顺铂即化合物II加入过量的30％的双氧水，在20～60℃的条件下反应1～4h，抽滤，滤液静置，得到黄色针状固体即化合物III；
[0028]2)将摩尔比为1:1.3:1.3的化合物IV、TBTU和三乙胺依次加入干燥的DMF中，室温搅拌1～30min，再加入化合物III，化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1，氮气保护下室温搅拌1～16h，反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物V；
[0029]3)将摩尔比为1:1.1的化合物V和酸酐或异氰酸酯依次加入DMF中，在室温下搅拌反应1～16h；反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到R基团为的化合物I；
[0030]或者，
[0031]将摩尔比为1:1的化合物V和化合物IV依次加入DMF中，加入HBTU(2equiv)和DIPEA
(2equiv)，在室温下搅拌反应1～16h；反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到R基团为另一分子MDM2抑制剂的化合物10；
[0032]或者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物，其特征在于，结构如通式I所示：其中，R为H、另一分子的p53
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MDM2抑制剂或非甾体抗炎药；R1为支链或直链的饱和的C1～C20烷基，或者为支链或直链的不饱和的C1～C20烷基。2.根据权利要求1所述的一类含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物，其特征在于，R1为
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CF3、
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CH3、
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CH2CH3、
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CH(CH3)2、
‑
(CH2)2CH3、
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(CH2)4CH3、
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(CH2)5CH3、
‑
(CH2)6CH3、
‑
(CH2)
10
CH3、
‑
(CH2)
12
CH3、
‑
(CH2)
13
CH3、
‑
CH＝CHCH3或
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(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。3.根据权利要求1所述的一类含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物，其特征在于，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、萘普生、吲哚美辛和布洛芬。4.根据权利要求1所述的一类含有p53
‑
MDM2抑制剂的四价铂配合物，其特征在于，所述含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物为下述化合物中的一种：
5.权利要求1～4中任意一项所述的含有p53
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MDM2抑制剂的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、胰腺癌、骨肉瘤、顺铂耐药的肺癌、乳腺癌和肝癌。7.一种产品，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王胜正，刘伟，贺优优，贾海瑞，过忠杰，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：