一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法。所述纳米靶向聚合物胶束包括混合载体、空白载体和药物；所述混合载体包括阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克和DP

【技术实现步骤摘要】
一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种多功能胶束递送系统及其制备方法，尤其涉及一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，其中乳腺癌的发病率逐年递增。骨转移是恶性肿瘤患者最常见的并发症之一。研究发现，大部分乳腺癌患者后期会发生骨转移的现象。骨是继肺和肝转移后的第三大转移部分，其转移机制目前尚不清楚。恶性肿瘤一旦发生骨转移，将给患者带来巨大的临床负担，且舒适度和生存率得不到保障。
[0003]传统治疗骨转移的方法主要有手术、放疗和化疗。由于骨组织的特殊性，按照传统的治疗方式，很难使得转移灶的药物浓度达到治疗阈值，且治疗骨转移的化疗药物通常具有全身毒性作用，因此，开发特异性靶向治疗药物，减少药物的全身毒性作用具有重要意义。靶向递药系统(targeting drug delivery system，TDDS)，是指借助载体将药物通过一定的给药方式选择性的浓集于病变部位的给药系统。纳米靶向给药系统具有定位浓集、缓释和长效、降低药物的毒性，提高药物的稳定性、给药途径多样性等优点。
[0004]阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种蒽环类广谱抗肿瘤药，是临床治疗乳腺癌的常用药物之一，其可插入细胞DNA碱基对中，抑制核酸的合成和有丝分裂，从而具有很好地抗肿瘤活性。DOX也被广泛用于恶性肿瘤骨转移的治疗中，但是由于DOX缺乏组织选择性，在应用中常出现显著的不良反应以及严重心脏毒性。
[0005]目前，由小分子、多肽、适配体、蛋白质和抗体组成的配体被广泛作为药物靶标。与其他配体相比，多肽在靶向传递纳米药物方面具有明显的优势:它们体积小，免疫原性差，通常能够穿透细胞膜。研究者利用噬菌体展示技术筛出了噬菌体外壳蛋白与DMPGTVLP 8肽(DP
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8肽)的融合蛋白，结果表明DP
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8肽对乳腺癌细胞系具有的高度特异性。
[0006]双膦酸盐(Bisphosphonates，BPs)是正常的和病理的骨溶解强力抑制剂，对骨组织有超强的亲和力，其进入体内后，快速从血液循环中消除而吸附到暴露的骨矿物区域。阿仑膦酸钠(Alendronate，ALN)属于第三代BPs，是一个含有氨基的双膦酸盐药物，由于其结构相对于其他双磷酸盐简单可修饰，且亲骨性较强，被广泛用作于骨靶向配体。然而，由于破骨细胞与ALN的强吸附作用阻碍了纳米粒子从骨基质到肿瘤细胞的进一步递送。
[0007]因此，开发主动骨靶向及对肿瘤细胞特异性响应的多功能靶向纳米胶束，减少药物的全身毒性作用具有重要意义。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法。所述纳米靶向聚合物胶束具有主动骨靶向功能，并且具有肿瘤细胞特异性响应的效果，能够减少药物的全身毒性作用。
[0009]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]第一方面，本专利技术提供了一种纳米靶向聚合物胶束，所述纳米靶向聚合物胶束包括混合载体和空白载体；
[0011]所述混合载体包括阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克和DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克；
[0012]所述空白载体包括未经修饰的普朗尼克；
[0013]所述纳米靶向聚合物胶束将药物包裹于所述混合载体和空白载体形成的胶束中。
[0014]本专利技术中，所述纳米靶向聚合物胶束以普朗尼克(Pluronic)为载体，阿仑膦酸盐和DMPGTVLP 8(DP
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8)肽为靶向头基，阿霉素为模型药物制作了一种多功能混合胶束系统，阿仑膦酸盐和DP
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8肽协同作用，可实现增加靶向效果、诱导细胞凋亡、提高药物的抗肿瘤作用。
[0015]同时，本专利技术中，所述纳米靶向聚合物胶束包含未经修饰的普朗尼克，加入空白载体后，所得聚合物胶束的粒径相比于未添加得到的聚合物粒径较小，更加适用于后续实验操作，且效果明显较好。
[0016]目前，由小分子、多肽、适配体、蛋白质和抗体组成的配体被广泛作为药物靶标。与其他配体相比，多肽在靶向传递纳米药物方面具有明显的优势：它们体积小，免疫原性差，通常能够穿透细胞膜。本专利技术中，特异性地选择DP
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8肽作为配体，与阿仑膦酸盐配合，提高药物的抗肿瘤作用。
[0017]优选地，所述纳米靶向聚合物胶束的粒径为100～200nm，例如可以是100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm或200nm等，优选为120～150nm，进一步优选为120～130nm。
[0018]优选地，所述纳米靶向聚合物胶束的ζ电位为
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14～
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10mV，例如可以是
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14mV、
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13.5mV、
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13mV、
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12.5mV、
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12mV、
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11.5mV、
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11mV、
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10.5mV或
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10mV等，优选为
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12～
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10mV。
[0019]优选地，所述纳米靶向聚合物胶束的载药率为3％～5％，例如可以是3％、3.2％、3.5％、3.6％、3.8％、4％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％或5％等。
[0020]优选地，所述纳米靶向聚合物胶束的包封率为75％～80％，例如可以是75％、75.5％、76％、76.5％、77％、77.5％、78％、78.5％、79％、79.5％或80％等。
[0021]由于靶向纳米制剂中纳米载体结构的特殊性，其所形成的空间结构会影响对于药物的包封效果，本专利技术中，所述纳米靶向聚合物胶束的载药率为3％～5％，包封率为75％～80％，已达到本领域中同类产品的较高水平。
[0022]作为本专利技术优选的技术方案，所述纳米靶向聚合物胶束中混合载体与空白载体的质量比为1:(1～2)，例如可以是1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:1.9或1:2等，优选为1:1。
[0023]优选地，所述阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克与DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克的质量比为(0.25～4):1，例如可以是0.25:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1或4:1等，优选为4:1。
[0024]作为本专利技术优选的技术方案，所述药物包括抗肿瘤药物。
[0025]优选地，所述抗肿瘤药物包括阿霉素。
[0026]优选地，所述普朗尼克包括普朗尼克P103、普朗尼克P104、普朗尼克P105或普朗尼克P123中任意一种或至少两种的组合，优选为普朗尼克P123。
[0027]第二方面，本专利技术提供了一种如第一方面所述的纳米靶向聚合物胶束制备方法，<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米靶向聚合物胶束，其特征在于，所述纳米靶向聚合物胶束包括混合载体和空白载体；所述混合载体包括阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克和DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克，所述空白载体包括未经修饰的普朗尼克；所述纳米靶向聚合物胶束将药物包裹于所述混合载体和空白载体形成的胶束中。2.根据权利要求1所述的纳米靶向聚合物胶束，其特征在于，所述纳米靶向聚合物胶束的粒径为100～200nm，优选为120～150nm，进一步优选为120～130nm；优选地，所述纳米靶向聚合物胶束的ζ电位为
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14～
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10mV，优选为
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12～
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10mV；优选地，所述纳米靶向聚合物胶束的载药率为3％～5％；优选地，所述纳米靶向聚合物胶束的包封率为75％～80％。3.根据权利要求2所述的纳米靶向聚合物胶束，其特征在于，所述纳米靶向聚合物胶束中混合载体与空白载体的质量比为1:(1～2)，优选为1:1；优选地，所述阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克与DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克的质量比为(0.25～4):1，优选为4:1。4.根据权利要求1～3任一项所述的纳米靶向聚合物胶束，其特征在于，所述药物包括抗肿瘤药物；优选地，所述抗肿瘤药物包括阿霉素；优选地，所述普朗尼克包括普朗尼克P103、普朗尼克P104、普朗尼克P105或普朗尼克P123中任意一种或至少两种的组合，优选为普朗尼克P123。5.一种如权利要求1～4任一项所述的纳米靶向聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)分别制备阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克和DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克；(2)再将所述阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克、DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克、未经修饰的普朗尼克与任选的药物混合，自组装，得到所述纳米靶向聚合物胶束。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克的制备方法包括：将活化后的普朗尼克与阿仑膦酸盐混合，反应，经过纯化和干燥后得到所述阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克；优选地，步骤(1)中所述DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克的制备方法包括：将活化后的普朗尼克与DMPGTVLP 8肽混合，反应，经过纯化和干燥后得到所述DMPGTVLP 8修饰的普朗尼克。7.根据权利要求5或6所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁宝月，尹东锋，高欢，李明娟，张洁，
申请(专利权)人：嘉兴学院，
类型：发明
国别省市：