美洛昔康共晶组合物制造技术

美洛昔康的溶解性和生物等效性可以通过制备美洛昔康共晶的组合物并减小(例如“纳米化”)共晶的粒度来改善。所述具有改进的溶解度药代动力学性质的药物组合物可以通过将共晶和颗粒外赋形剂进行造粒和混合以制成口服固体剂型。由于美洛昔康口服剂型的改善的性质，该组合物可用于治疗疼痛，包括急性疼痛。包括急性疼痛。包括急性疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】美洛昔康共晶组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求在2019年4月22日提交的名称为纳米共晶组合物(Nono
‑
Cocrystal Composition)的印度临时专利申请201941015966的优先权，该申请通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及包括美洛昔康共晶的药物组合物、其制备方法和治疗用途。

技术介绍

[0004]口服递送药物(orally delivered medication)的吸收是关键的生理过程，其将活性药物成分(API)转运到血流中并使API能够在体内分布、代谢和排泄。溶解性和渗透性是可影响口服药物吸收的两种物理性质。因此，美国食品药品监督管理局(FDA)基于生物药剂学分类系统(BCS)中的溶解度和渗透性对口服给药(orally administered)的API进行分类。因此，在药物开发中，人们己经进行了许多努力来改善药物溶解度，特别强调了显示不良溶解属性的API。
[0005]药物共结晶己被研究作为提高BCS II类药物的溶解性的有吸引力的替代方法，该类药物在体内具有高渗透性但是低溶解性。药物共晶可以定义为包含活性部分的晶体，并且至少一种另外的组分以确定的化学计量比存在于结晶晶胞内，并且通过不同于静电相互作用的力缔合(associate)。
[0006]美洛昔康是BCS II类中的非甾体抗炎药。美洛昔康被称为(4
‑
羟基
‑2‑
甲基N
‑
(5
‑
甲基
‑2‑
噻唑基)
‑
2H
‑
1，2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰胺
‑
1，1
‑
二氧化物)。美洛昔康由以下化学结构描述：
[0007][0008]美洛昔康的溶解度因电离状态之间的相互转化而随pH和溶剂极性而变化。由于美洛昔康在酸性条件下的低溶解度，口服给药的美洛昔康在人体内表现出4
‑
6小时的T
max
(达到最大浓度的时间)，达到能够开始作用的治疗浓度需要约2
‑
3小时。
[0009]已经提出了几种溶液来增强美洛昔康的低水溶性。这些建议的实例包括，不同的结晶多晶型形式(US 6,967,248)；无机或有机碱的美洛昔康盐(WO Pub.1999/049867)；在环糊精存在下共研磨、共磨碎或共捏合的美洛昔康(US Pat.6,284,269)；美洛昔康和共晶形成剂(co
‑
crystal former)的共晶(WO Pub.2009/094155)；有效平均粒度(effective average particle size)小于约2000nm的表面稳定的美洛昔康纳米颗粒(WO Pub.2005/002542)。
[0010]如在一篇关于美洛昔康的Cochrane综述和一篇关于非甾体抗炎药治疗急性疼痛
的一般综述中讨论的，目前可获得的美洛昔康的口服制剂(例如，MOBIC片剂和VIVLODEX胶囊)由于产品的延迟吸收而并未被指出用于、也并不适用于治疗急性疼痛(参见Moore et al.Single dose oral meloxicam for acute postoperative pain in adults.Cochrane Database Syst Rev，2009(4)：p.CD007552和Moore et al.，Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults
‑
an overview of Cochrane reviews.Cochrane Database Syst Rev，2015(9)：p.CD008659)。然而，美洛昔康在许多使用肌内(intramuscular，IM)和静脉内(intravenous，IV)制剂的临床研究中已证明有效，包括拔牙(dental extraction)和拇囊炎切除术(bunionectomy surgery)的术后的短期研究。此外，一些数据暗示IM美洛昔康在类风湿性关节炎疼痛(rheumatoid arthritis pain)和坐骨神经痛(sciatica)方面比口服美洛昔康具有更快的起效。参见，例如，Combe et al.，Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients.Inflamm Res，2001.50Suppl 1：p.S10
‑
6；和Auvinet et al.，Comparison of the onset and intensity of action of intramuscular meloxicam and oral meloxicam in patients with acute sciaica.Clin Ther，1995.17(6)：p.1078
‑
98。
[0011]迄今为止，某些美洛昔康共晶的药代动力学仅在大鼠中通过给药相对较粗糙的微粉化(micronized)的共晶的口服管饲溶液进行了研究。参见，例如，US Pat.8,124,603；US Pat.8,389,512；Cheney et al.，Coformer Selection in Pharmaceutical Cocrystal Development：a Case Study of a Meloxicam Aspirin Cocrystal That Exhibits Enhanced Solubility and Pharmacokinetics，J.Pharma.Sci.2011，100(6)，2172
‑
2181；Weyna et al.，Improving Solubility and Pharmacokinetics of Meloxicam via Multiple
‑
Component Crystal Formation，Mol.Pharmaceutics 2012，9，2094
‑
2102。然而，一步的改善仍然是必要的，以使美洛昔康在用于治疗人类疼痛的固体口服剂型(solid oral dosage form)中的适用性成为可能。

技术实现思路

[0012]如本专利技术所述，申请人首次鉴定出了合适的固体口服剂型，其提供了治疗疼痛特别是急性(acute)疼痛必需的改善的溶解性和生物利用度。因此，在第一方面，本专利技术提供了包括美洛昔康共晶(例如，如本专利技术所定义的美洛昔康纳米共晶或微共晶)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的口服固体药物组合物。
[0013]在第二方面，提供了口服固体组合物，其包括美洛昔康共晶(例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种口服固体药物组合物，其包括颗粒和一种或多种药学上可接受的颗粒外赋形剂，其中，所述颗粒包括美洛昔康纳米共晶和一种或多种药学上可接受的颗粒内赋形剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种颗粒内赋形剂包括聚合物粘合剂、表面稳定剂、悬浮稳定剂和固体载体。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述聚合物粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或其混合物。4.根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述表面稳定剂为表面活性剂、糖、糖醇或糖衍生物。5.根据权利要求2
‑
4中任一项所述的组合物，其中所述悬浮稳定剂包括糖、糖醇或糖衍生物。6.根据权利要求2
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述每种固体载体选自由糖类、二糖、糖醇、多糖和多糖衍生物组成的组。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，其中一种多多种颗粒外赋形剂包括润滑剂、崩解剂、助流剂和缓冲剂。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述润滑剂包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、或其药学上可接受的盐或酯。9.根据权利要求7或8所述的组合物，其中所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和淀粉乙醇酸钠或其混合物。10.根据权利要求7
‑
9中任一项所述的组合物，其中所述助流剂包括滑石、磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、铝硅酸镁或其混合物。11.根据权利要求7
‑
10中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂包括琥珀酸钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、乙酸钠、乳酸钠或其混合物。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的组合物，其中(a)根据以下情况之一通过USP
‑
II装置在75rpm和37
±
2℃下测量在900mL0.1N HCl中释放的美洛昔康：在60分钟时大于约30重量％、约40重量％、约50重量％、约60重量％或约70重量％；在30分钟时大于约30重量％、约40重量％、约50重量％或约60重量％；或在15分钟时大于约30重量％、约40重量％或约50重量％；或(b)根据下列情况之一通过USP
‑
II装置在75rpm和37
±
2℃下测量在900mL的乙酸盐缓冲液中释放的美洛昔康：在60分钟时大于约30重量％、约40重量％、约50重量％、约60重量％、或约70重量％、或约80重量％；在30分钟时大于约30重量％、约40重量％、约50重量％、或约60重量％、或约70重量％；或在15分钟时大于约30重量％、约40重量％、或约50重量％、或约60重量％。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的口服固体组合物，其中所述美洛昔康共晶选自由美洛昔康：琥珀酸(2∶1)；美洛昔康：阿司匹林(1∶1)、美洛昔康：1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1∶1)、美洛昔康：水杨酸(1∶1)，和美洛昔康：马来酸(1∶1)组成的组。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的口服固体组合物，所述组合物具有以下一种或
多种特征：多种特征：或其生物等效性，其中“A：MOBIC片剂”是单剂量药代动力学研究中，在相同禁食禁食受试者中口服固体组合物与MOBIC片剂参考自然对数转换PK参数的几何最小二乘平均值比。15.一种用于制备口服药物组合物的方法，所述方法包括，制备包括美洛昔康纳米共晶和一种或多种颗粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：麦兰专业有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：