用于治疗氧化应激相关疾病的硝唑尼特和噻唑化物制造技术

本发明专利技术涉及硝唑尼特或其类似物的新用途。本发明专利技术涉及硝唑尼特或其类似物的新用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗氧化应激相关疾病的硝唑尼特和噻唑化物


[0001]本专利技术涉及硝唑尼特或其类似物的新用途。

技术介绍

[0002][2
‑
[(5
‑
硝基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)氨基甲酰基]苯基]乙酸酯(或硝唑尼特，或NTZ)，首次发表于1975(Rossignol和Cavier 1975)，是一种在美国被批准用于治疗由原生动物寄生虫小隐孢子虫(Crystosporidiumparvum)和肠贾第虫(Giardia intestinalis)引起的腹泻的药物。NTZ 在拉丁美洲和印度也已商业化，在那里它被指示用于治疗广谱的肠道寄生虫感染。所提出的NTZ发挥其抗寄生虫活性的作用机制是通过抑制丙酮酸:铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR)依赖性电子转移反应，该反应对厌氧代谢必不可少(Hoffman，Sisson等人2007)。NTZ还表现出抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的活性，结核分枝杆菌不具有PFOR的同源物，因此提示了别的作用机制。事实上，作者表明 NTZ也可以作为解偶联剂破坏膜电位和生物体内pH稳态(de Carvalho， Darby等人2011)。
[0003]NTZ的药理效应不局限于它的抗寄生虫或抗菌活性，近年来，若干研究揭示，NTZ还可以通过多种方式，包括阻断血凝素(流感)或 VP7(轮状病毒)蛋白的成熟、或激活参与先天免疫反应的蛋白PKR，来干扰病毒复制从而赋予抗病毒活性(综述参见Rossignol 2014)。NTZ 还显示出通过干扰关键性代谢和促死亡信号传导途径而具有抗癌性质 (Di Santo和Ehrisman 2014)。
[0004]本申请人最近还表明NTZ具有抗纤维化性质(WO2017178172)，并且目前在评估它对患有NASH诱发的2或3期纤维化的人群的影响。

技术实现思路

[0005]本专利技术人在本文中表明NTZ具有抗氧化性质，这开辟了新的治疗机会。
[0006]本专利技术源于专利技术人做出的令人意外的观察，即NTZ激活不同谷胱甘肽S
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转移酶(GST)基因的表达。GST是一个酶家族，其通过催化许多疏水性和亲电子性化合物与还原型谷胱甘肽的结合，在解毒中发挥重要作用。GST在保护细胞免受活性氧类和过氧化产物方面具有特别的作用。因此，它们的活化可以有利地用于保护细胞、组织和器官对抗氧化应激。
[0007]对由NTZ诱导的肝脏转录组学特征的补充分析揭示了在Nrf2控制下的基因子集(包括GST酶)的富集，Nrf2是细胞内氧化还原稳态的转录主调节因子。体外分析在功能水平上证实了TZ(NTZ的活性代谢物)诱导Nrf2
‑
ARE信号传导途径的能力。此外，证明了TZ能够在氧化应激下在人肝细胞中维护GSH(还原型谷胱甘肽)池，GSH是肝脏中最丰富的抗氧化剂。总之，这些数据证明了NTZ的出乎意料的抗氧化能力。
[0008]因此，本专利技术的一个方面涉及一种如下定义的式(I)的化合物，所述化合物包括NTZ及其类似物，或式(I)的化合物的可药用盐，其用作抗氧化剂。在一个特定实施方式中，所述式(I)的化合物或其可药用盐因其肝脏抗氧化特性而被使用。
[0009]本专利技术的另一个方面涉及一种式(I)的化合物或其可药用盐，以供在治疗牵涉氧
化应激的疾病的方法中使用。牵涉氧化应激的疾病是本领域技术人员公知的，他们可以参考包括de Araujo等人在内的许多其它资源(de Ara
ú
jo，Martins等人2016)。例如，可受益于本专利技术的对象包括但不限于患有神经系统障碍例如中枢神经系统障碍、代谢病症、心血管疾病、白内障、动脉粥样硬化、缺血例如心肌缺血、缺血性脑损伤、肺缺血
‑
再灌注损伤、硬皮病和中风、炎症例如炎性肠病、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、自身免疫病、肾病和皮肤病症的那些对象。
[0010]术语“治疗”是指对有需要的对象的疾病进行治愈性或预防性治疗。治疗包括将本专利技术的化合物施用于患有所宣布的疾病的对象，以预防、治愈、延迟、逆转或减缓疾病的进展，从而改善对象的状况。因此，本专利技术还涉及一种式(I)的化合物或其可药用盐，以供在预防、治愈、延迟、逆转或减缓疾病进展的方法中使用。本专利技术的化合物也可以施用于健康的或有患病风险的对象。待治疗的对象是哺乳动物，优选人类。可以基于与寻求治疗的特定疾病相关的若干标准，例如先前的药物治疗、相关病理、基因型、对风险因子的暴露、病毒感染，以及基于与疾病相关的任何生物标志物的检测，来选择本专利技术的待治疗对象。
[0011]另外，本专利技术涉及一种式(I)化合物或其可药用盐，以供在治疗疾病相关的氧化应激的方法中使用，所述疾病特别是选自神经系统障碍例如中枢神经系统障碍、代谢病症、心血管疾病、白内障、动脉粥样硬化、缺血例如心肌缺血、缺血性脑损伤、肺缺血
‑
再灌注损伤、硬皮病和中风、炎症例如炎性肠病、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、自身免疫病、肝病、肾病、皮肤病症、感染和癌症的疾病。
[0012]神经系统障碍包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、迟发性运动障碍、癫痫、和中枢神经系统的急性疾病例如脊髓损伤和/ 或脑外伤。
[0013]代谢病症包括但不限于肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、糖耐量受损、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病如1型或2型糖尿病。代谢病症还包括代谢综合征。
[0014]在一个特定实施方式中，所述式(I)的化合物或其可药用盐用于治疗感染诱导的氧化应激的方法中，所述感染诱导的氧化应激例如病毒诱导的氧化应激，特别是人类免疫缺陷病毒诱导的氧化应激、流感病毒诱导的氧化应激、HBV诱导的氧化应激、丙型肝炎病毒诱导的氧化应激、脑心肌炎病毒诱导的氧化应激、呼吸道合胞病毒诱导的氧化应激和登革热病毒诱导的氧化应激。
[0015]本专利技术还涉及一种式(I)的化合物或其可药用盐，以供在治疗肝病相关的氧化应激的方法中使用。因此，所述式(I)的化合物可用于治疗肝病相关的氧化应激的方法中。特别地，待治疗的对象可能患有肝硬化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、NAFLD伴肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH伴肝纤维化或NASH伴肝硬化。因此，本专利技术还涉及一种式(I)的化合物或其可药用盐，以供在治疗肝硬化相关的氧化应激、NAFLD相关的氧化应激、NAFLD伴肝纤维化相关的氧化应激、NASH相关的氧化应激、NASH伴肝纤维化相关的氧化应激或NASH伴肝硬化相关的氧化应激的方法中使用。在另一个特定实施方式中，待治疗的对象患有NAFLD、NAFLD伴肝纤维化、NASH或 NASH伴肝纤维化。因此，在本专利技术的一个特定实施方式中，式(I)的化合物或其可药用盐用于治疗NAFLD相关的氧化应激、NAFLD伴肝纤维化相关的氧化应激、NASH相关的氧化应激或NASH伴肝纤维化相关的氧化应激的方法中。
[0016]本专利技术还涉及一种治疗肝病相关的氧化应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其可药用盐，以供在治疗与疾病相关的氧化应激的方法中使用：其中：R1表示氢原子，氘原子，卤素原子，(C6
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C14)芳基基团，杂环基团，(C3
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C14)环烷基基团，(C1
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C6)烷基基团，磺酰基基团，亚砜基团，(C1
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C6)烷基羰基基团，(C1
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C6)烷氧基，羧酸基团，羧酸酯基团，硝基基团(NO2)，氨基基团(NH2)，(C1
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C6)烷基氨基基团，酰胺基团，(C1
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C6)烷基酰胺基团，或(C1
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C6)二烷基酰胺基团；R2表示氢原子，氘原子，NO2基团，(C6
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C14)芳基基团，杂环基团，卤素原子，(C1
‑
C6)烷基基团，(C3
‑
C14)环烷基基团，(C2
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C6)炔基基团，(C1
‑
C6)烷氧基基团，(C1
‑
C6)烷硫基基团，(C1
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C6)烷基羰基基团，(C1
‑
C6)烷基羰基氨基基团，(C6
‑
C14)芳基羰基氨基基团，羧酸或羧酸酯基团，酰胺基团，(C1
‑
C6)烷基酰胺基团，(C1
‑
C6)二烷基酰胺基团，NH2基团，或(C1
‑
C6)烷基氨基基团；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5
‑
至8
‑
元的环烷基、杂环或芳基基团；R3、R4、R5、R6和R7相同或不同地表示氢原子，氘原子，卤素原子，羟基基团，(C1
‑
C6)烷基羰基基团，(C1
‑
C6)烷基基团，(C1
‑
C6)烷氧基基团，(C1
‑
C6)烷硫基基团，(C1
‑
C6)烷基羰氧基基团，(C6
‑
C14)芳氧基基团，(C6
‑
C14)芳基基团，杂环基团，(C3
‑
C14)环烷基基团，NO2基团，磺酰氨基烷基基团，NH2基团，氨基(C1
‑
C6)烷基基团，(C1
‑
C6)烷基羰基氨基基团，羧酸基团，羧酸酯基团，或R9基团；R9表示O
‑
R8基团，或选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式(A)的部分：其中R
’
表示(C1
‑
C6)烷基基团，(C2
‑
C6)烯基基团，(C2
‑
C6)炔基基团，(C3
‑
C14)环烷基基团，(C3
‑
C14)环烷基烷基基团，(C3
‑
C14)环烷基(C2
‑
C6)烯基基团，(C3
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C14)环烯基基团，
(C3
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C14)环烯基(C1
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C6)烷基基团，(C3
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C14)环烯基(C2
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C6)烯基基团，或(C3
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C14)环烯基(C2
‑
C6)炔基基团；其中R”和R
”’
独立地表示氢原子，(C1
‑
C6)烷基基团，或氮保护基团；并且R8表示氢原子、氘原子、葡糖醛酸基基团或基团，其中R8a、R8b和R8c相同或不同地表示氢原子或氘原子。2.根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中所述氧化应激与选自下组中的疾病相关：神经系统障碍例如中枢神经系统障碍、代谢病症、心血管疾病、白内障、动脉粥样硬化、缺血例如心肌缺血、缺血性脑损伤、肺缺血
‑
再灌注损伤、硬皮病和中风、炎症例如炎性肠病、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、自身免疫病、肝病、肾病、皮肤病症、感染和癌症。3.一种式(I)的化合物或其可药用盐，以供在治疗牵涉氧化应激的疾病的方法中使用：其中：R1表示氢原子，氘原子，卤素原子，(C6
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C14)芳基基团，杂环基团，(C3
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C14)环烷基基团，(C1
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C6)烷基基团，磺酰基基团，亚砜基团，(C1
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C6)烷基羰基基团，(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：