具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用；该合成方法包括以下步骤：从单苄基保护的色胺盐酸盐化合物1为起始原料，经过Pictet

【技术实现步骤摘要】
具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用


[0001]本专利技术属于生物医药
和有机合成
，具体涉及一种具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用。

技术介绍

[0002]显著且特殊的生物活性是吲哚生物碱常常具有的主要特性，其能够作为先导化合物，指导药物分子的设计和开发。然而，从自然界分离得到的天然产物往往总量稀缺，且分离、提纯过程成本巨大，对于药物快速开发和应用来说是巨大的障碍。因此，新颖、高效的全合成路线设计，对于促进药物分子的研究和开发具有至关重要的作用，也是对合成药物学家提出的新要求。
[0003]蕊木属是在东南亚地区广泛分布的一类植物，吲哚生物碱类天然产物在其中得到了大量分离；新颖的多环骨架结构和较高的生物活性是这类天然产物分子普遍具有的特征，因此，在资源医药研究领域，蕊木属植物获得了高度的重视和广泛的研究。例如，一种含多蕊木水提物的敷贴剂能够用于速效止痛（专利申请号：202010506389.2）；经开发的一种含有云南蕊木果和叶提取物的中药配方，对慢性单纯性咽炎有治疗作用（专利申请号：201510028373.4）；研究发现，吲哚生物碱能够有效防治糖尿病、肾病，相关的药品制品可因而得到制备，更重要的是，云南蕊木的植物提取液是这类药品的重要来源。以上研究表明，大量吲哚生物碱存在于蕊木属植物中，使其医用价值大大提升（专利申请号：201910350483.0）。
[0004]Arbornamine是2016年马来西亚大学的Toh
‑<br/>SeokKam小组从蕊木属植物中分离出的具有新颖结构的五环单萜吲哚生物碱。Arbornamine的结构特征为共含有3个手性中心，其中一个为氮杂季碳手性中心，如何高效地构建这一手性中心，是实现Arbornamine合成的关键。
[0005]由于Arbornamine具有骨架结构的特殊性与潜在的生物活性，受到了许多合成化学家的关注。2018年，杨玉荣小组报道了外消旋Arbornamine的首次全合成工作。从单苄基保护的色胺衍生物和二酯I出发，发生Pictet
‑
Spengler环化和分子内胺解串联反应，一步合成四环内酰胺化合物II，随后经过官能团转化得到Heck反应前体III，III发生镍催化的还原型Heck反应构建了五环骨架化合物IV，最后经过酯基和内酰胺的还原合成了Arbornamine（Y.Zheng, B.
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B. Yue, K.Wei, Y.
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R. Yang. J. Org. Chem. 2018, 83, 4867
–
4870）。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是，提供一种从易于制备、结构简单的廉价商品化原料出发的方法，实现Arbornamine的合成。同时，通过实验，证明Arbornamine具有与吲哚美辛相当程度的抗炎活性。
[0008]本专利技术的目的通过下述技术方案实现。
[0009]具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，包括以下步骤：（1）从单苄基保护的色胺盐酸盐化合物1为起始原料，经过Pictet
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Spengler环化反应生成二酯化合物2；（2）二酯化合物2在还原剂作用下还原为二醇3；（3）二醇3经过羟基的选择性保护，构建了手性季碳中心，生成化合物4；（4）化合物4经过苄基去保护生成化合物5；（5）化合物5随后发生N
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烷基化反应生成碘代烯烃6；（6）碘代烯烃6经过羟基的氧化和HWE反应生成酯7；（7）酯7经过还原生成二醇8；（8）二醇8最后发生Heck偶联反应合成得到Arbornamine。
[0010]优选的，合成路线如下所示：。
[0011]优选的，步骤（1）所述二酯化合物2的制备具体包括以下步骤：将化合物1、酮基丙二酸二乙酯加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二酯化合物2；进一步优选的，所述的化合物1与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 0.5~50 mmol/mL；进一步优选的，所述化合物1与酮基丙二酸二乙酯的摩尔比为1 : 0.5~50；进一步优选的，所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环；进一步优选的，所述搅拌反应的温度为50~180 o
C，所述搅拌反应的时间为1~30天。
[0012]优选的，步骤（2）所述二醇3的制备具体包括以下步骤：将二酯化合物2、还原剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二醇3；进一步优选的，所述的二酯化合物2与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；进一步优选的，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环；进一步优选的，所述二酯化合物2与还原剂的摩尔比为1 : 0.5~50；进一步优选的，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、钠
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乙醇、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂；进一步优选的，所述搅拌反应的温度为
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50~100 o
C；所述搅拌反应的时间为0.1~50小时。
[0013]优选的，步骤（3）所述化合物4的制备具体包括以下步骤：将二醇3、有机碱加入惰性溶剂中，加入苯甲酰氯，搅拌反应，提纯得化合物4；进一步优选的，所述的二醇3与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；进一步优选的，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环；进一步优选的，所述二醇3与有机碱、苯甲酰氯的摩尔比为1 : 0.11~11 : 0.11~11；进一步优选的，所述有机碱为TEA、DABCO、DIPA、DIPEA、DBU中的一种；进一步优选的，所述搅拌反应的温度为
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100~50 o
C；所述搅拌反应的时间为0.1~100小时。
[0014]优选的，步骤（4）所述化合物5的制备具体包括以下步骤：在氢气环境下，将化合物4、催化剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得化合物5；进一步优选的，所述化合物4和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；进一步优选的，所述化合物4与催化剂的摩尔比为1:0.01~1；进一步优选的，所述催化剂为氢氧化钯碳、钯碳、二氧化铂；进一步优选的，所述搅拌反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）从单苄基保护的色胺盐酸盐化合物1为起始原料，经过Pictet
‑
Spengler环化反应生成二酯化合物2；（2）二酯化合物2在还原剂作用下还原为二醇3；（3）二醇3经过羟基的选择性保护，构建了手性季碳中心，生成化合物4；（4）化合物4经过苄基去保护生成化合物5；（5）化合物5随后发生N
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烷基化反应生成碘代烯烃6；（6）碘代烯烃6经过羟基的氧化和HWE反应生成酯7；（7）酯7经过还原生成二醇8；（8）二醇8最后发生Heck偶联反应合成得到Arbornamine；合成路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述二酯化合物2的制备具体包括以下步骤：将化合物1、酮基丙二酸二乙酯加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二酯化合物2；所述的化合物1与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 0.5~50 mmol/mL；所述化合物1与酮基丙二酸二乙酯的摩尔比为1 : 0.5~50；所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环；所述搅拌反应的温度为50~180 o
C，所述搅拌反应的时间为1~30天。3.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述二醇3的制备具体包括以下步骤：将二酯化合物2、还原剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二醇3；所述的二酯化合物2与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环；所述二酯化合物2与还原剂的摩尔比为1 : 0.5~50；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、钠
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乙醇、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂。4.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征
在于，步骤（3）所述化合物4的制备具体包括以下步骤：将二醇3、有机碱加入惰性溶剂中，加入苯甲酰氯，搅拌反应，提纯得化合物4；所述的二醇3与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环；所述二醇3与有机碱、苯甲酰氯的摩尔比为1 : 0.11~11 : 0.11~11；所述有机碱为TEA、DABCO、DIPA、DIPEA、DBU中的一种。5.根据权利要求4所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述搅拌反应的温度为
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100~50 o
C；所述搅拌反应的时间为0.1~100小时。6.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述化合物5的制备具体包括以下步骤：在氢气环境下，将化合物4、催化剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得化合物5；所述化合物4和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；所述化合物4与催化剂的摩尔比为1:0.01~1；所述催化剂为氢氧化钯碳、钯碳、二氧化铂；所述搅拌反应的温度为0~180 o
C，时间为0.1~100小时；所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环。7.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述碘代烯烃6的制备具体包括以下步骤：将化合物5、碳酸盐、4
ꢀÅ
分子筛加入惰性溶剂中，滴加(Z)
‑1‑
溴
‑2‑
碘
‑2‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：马志强，李颖，王诚，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：