一种化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种蒽醌类化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途。所述蒽醌类化合物为异茜草素及其衍生物，所述神经性疼痛糖尿病神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛中的至少一种。本发明专利技术的蒽醌类化合物在多种与ATP和炎症相关的神经性疼痛模型中显示出不同程度的镇痛作用，具备制备神经性疼痛药物预防或治疗药物的潜力。防或治疗药物的潜力。防或治疗药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途。

技术介绍

[0002]疼痛是一种临床常见的问题，其中慢性疼痛的治疗存在诸多挑战，如阿片类镇剂的成瘾性问题等。神经性疼痛（neuropathic pain），也叫作神经源性疼痛、神经病理性疼痛，属于慢性疼痛的一种。神经性疼痛属于非生理性疼痛，是由创伤性损伤、感染、自身免疫性疾病、癌症、糖尿病相关的神经元受损等因素引起的，常见的类型包括带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、坐骨神经痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、脑卒中后疼痛等等。该类型的疼痛对常用的镇痛药物如解热镇痛药、阿片类镇痛剂等无效，且发病机制复杂。目前仅有卡西平、奥卡西平等少数药物对此类疼痛有效。
[0003]关于神经性疼痛的发病机制存在多种假说，如炎症假说、离子通道假说等等。其中P2受体是关联炎症和离子通道的重要环节。P2受体是嘌呤受体，包括P2X受体和P2Y受体两种。细胞外三磷酸腺苷（ATP）和其他核苷酸是神经元和神经胶质细胞疼痛通路的重要调节因子。自伯恩斯托克1972 年提出核苷酸作为神经递质的新作用，越来越多的证据表明细胞外ATP可通过激活P2受体参与炎症和疼痛的发生和信号传递。ATP激活的P2受体包括离子型的P2X受体和代谢型的P2Y受体。其中P2X受体包括P2X1至P2X7，且存在二聚体形式，如P2X2/3等；P2Y受体包括P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13、P2Y14。
[0004]研究已发现：P2受体的激活可非选择性的通透阳离子，引起阳离子内流，兴奋神经，降低痛觉阈值；与此同时，P2受体的激活也导致炎症及疼痛因子的升高，如花生四烯酸、前列腺素E2。其中，P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6等的激活可诱导炎症及疼痛因子的升高；P2X2、P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7以及P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13、P2Y14等与多种神经性疼痛有关，如糖尿病神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛等。因此，P2受体拮抗剂成为镇痛药物研究的一个分支。此外，P2受体在体内与心血管、骨骼、内分泌等多种生理病理功能有关，ATP作用于胰岛的P2Y受体可促进胰岛素分泌，而P2Y2过表达则可导致骨吸收等问题。
[0005]在P2受体拮抗剂研发中，德国Bayer公司开发了苯并呋喃衍生物作为P2X4拮抗剂，如WO2004085440 A1；瑞士罗氏公司开发了二氨基嘧啶类的P2X3、P2X2/3拮抗剂，如CN200580007098.2；南昌大学发现大黄素可通过P2X3、P2X2/3发挥对神经性疼痛的治疗作用，如CN201010228016.X；日本化学医药株式会社开发了苯并喹唑啉等多种P2X4拮抗剂，如CN201180046907.6。WO9818430A2、WO2007020935A1 、WO2009152431A1、CN201710810111.2、CN201880017104.X等则提供了多种P2Y受体拮抗剂。而神经性疼痛常用的卡马西平也对P2X4受体具有一定的拮抗作用。这些分子大多数具有三环结构。
[0006]异茜草素（Xanthopurpurin，CAS：518
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2，分子量：240.21g/mol）、甲基异茜草素（Rubiadin，CAS：117
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2，分子量：254.240 g/mol）、甲基异茜草素
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甲醚（Rubiadin 1
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methyl ether，CAS：7460
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7，分子量：268.260 g/mol）是在茜草科植物茜草、巴戟天及黄芪、毛线柱苣苔、黄根等植物中存在的蒽醌类物质。异茜草素已发现的活性包括抗病毒、抗肿瘤、抑制胶原诱导的血小板活化等；甲基异茜草素已发现的活性包括：肝保护、抗乙肝病毒、抗氧化、抑制骨吸收、降血糖、抗增殖、抑制念珠菌生物膜形成等等；甲基异茜草素
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甲醚已发现的活性包括：抗炎、免疫调节、抑制骨吸收、抑制念珠菌生物膜形成、增强脂肪细胞分化、抗肿瘤等等。迄今为止，国内外没有关于异茜草素及其衍生物对P2受体及神经性疼痛作用的研究。

技术实现思路

[0007]针对以上问题，本专利技术的目的是以ATP信号通路及多种P2受体相关的疼痛模型为对象，筛选新的镇痛药物，尤其是针对神经性疼痛的药物。在此基础上，本专利技术筛选得到一种减轻神经性疼痛的化合物。本专利技术的技术如下：如式（I）所述的蒽醌类化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途，其中式（I）的X是氢、甲基、乙基、正丙基中的一种；Y是氢、甲基、乙基、正丙基中的一种。
[0008]当式（I）中X、Y均为氢时，式（I）的蒽醌类化合物即为异茜草素（Xanthopurpurin，CAS：518
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2）；当X为氢、Y为甲基时，式（I）的蒽醌类化合物即为甲基异茜草素（Rubiadin，CAS:117
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2）；当X、Y均为甲基时，式（I）中R为甲基时，式（I）的蒽醌类化合物即为甲基异茜草素
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甲醚（Rubiadin 1
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methyl ether，CAS:7460
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7），以此类推。
[0009]在体内研究中，采用P2激动剂ATP造模，考察了式（I）所述的蒽醌类化合物中异茜草素和甲基异茜草素的镇痛作用，异茜草素镇痛作用高于甲基异茜草素。采用福尔马林与ATP联合造模的方法，考察了式（I）所述的蒽醌类化合物中异茜草素和甲基异茜草素的镇痛作用，二者对福尔马林炎症疼痛及联合ATP的疼痛行为均有不同程度的减轻作用。
[0010]进一步采用糖尿病神经痛、三叉神经痛考察了式（I）所述的蒽醌类化合物中异茜草素、甲基异茜草素和甲基异茜草素
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甲醚的镇痛作用，三者对不同神经性疼痛有不同程度的减轻作用。
[0011]式（I）所述的蒽醌类化合物中异茜草素、甲基异茜草素和甲基异茜草素
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甲醚可采用口服、注射（鞘内注射、皮下注射、静脉注射等）、外用等方式给药。其中口服给药和外用给药的方式较为方便且安全性高。对于神经性疼痛此类慢性疼痛，药物制剂以缓释制剂更优。
[0012]本专利技术的化合物对ATP信号途径、炎症引发的疼痛具有减轻作用，对多种神经性疼
痛具有不同程度的减轻作用，且治疗剂量下未见显著副作用。经筛选发现，神经性疼痛治疗药物卡马西平等也作用于P2X受体，因此本专利技术的化合物可用于与卡马西平等现有神经性疼痛治疗药物配合使用，减少卡马西平等现有神经性疼痛治疗药物的用量、用药频率和副作用。
附图说明
[0013]图1 为ATP诱导疼痛模型中各组大鼠不同时间间本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物在制备减轻神经性疼痛药物中的用途，其特征在于，所述化合物为下式（I）所示的化合物：其中：X是氢、甲基、乙基、正丙基中的一种；Y是氢、甲基、乙基、正丙基中的一种。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物（I）中X是氢、Y是氢。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物（I）中X是氢、Y是甲基。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物（I）中X是甲基、Y是甲基。5.根据权利要求2至4任一项所述的用途，其特征在于，所述神...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惊宇，张力娜，赵琳琳，
申请(专利权)人：张惊宇，
类型：发明
国别省市：