【技术实现步骤摘要】
甲状腺激素受体激动剂及其用途
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2018年6月12日提交的美国临时申请号62/684,113；2018年12月14日提交的美国临时申请号62/731,364，和2018年11月14日提交的美国临时申请号62/767,402的权益；将其中每个通过引用以其整体并入本申请。
[0003]本申请描述了在治疗以下中使用甲状腺激素受体激动剂及其药物组合物和药剂的方法：与甲状腺激素受体活性相关的病症、疾病或障碍，诸如代谢疾病(肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病)和其他障碍和疾病，诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、以及相关障碍和疾病。
技术介绍
[0004]甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢稳态至关重要。甲状腺激素的循环水平通过下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制来严格调节。导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的甲状腺功能异常清楚地证明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢速率、体温、胆固醇、骨、肌肉和行为产生深远影响。
技术实现思路
[0005]本申请公开了式(IV)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
[0006][0007]其中：
[0008]R1是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(IV)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：其中：R1是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
OC(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R2是氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；每个R3独立地是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
OC(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R4是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
OC(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R5是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
OC(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、
C1‑
C6卤代烷基、C4‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R6是氢、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；n是0
‑
4；每个R
a
独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；以及每个R
b
和R
c
独立地是氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；或者R
b
和R
c
与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基取代的杂环烷基；条件是：(c)R4和R5一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基或C1‑
C6卤代烷基；和/或(d)在相邻碳上的两个R3一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基或C1‑
C6卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1是氢或
‑
CN。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1是
‑
CN。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2是氢或C1‑
C6烷基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2是氢。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中
每个R3独立地是氢、氘、卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R3独立地是氢、卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R3独立地是卤素。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是2。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是3。11.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是4。12.根据权利要求1
‑
5或9
‑
11中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中在相邻碳上的两个R3一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基取代的环烷基。13.根据权利要求1
‑
5或9
‑
12中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中在相邻碳上的两个R3一起形成环烷基。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4是氢、卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4是氢。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5是氢或C1‑
C6烷基。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5是C1‑
C6烷基。18.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4和R5一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NH2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基或C1‑
C6卤代烷基取代的环烷基。19.根据权利要求1
‑
13或18中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4和R5一起形成任选地被一个或多个C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基或C1‑
C6卤代烷基取代的环烷基。20.根据权利要求1
‑
13或18
‑
19中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4和R5一起形成任选地被一个或多个C1‑
C6烷基或C1‑
C6氘代烷基取代的环烷基。21.根据权利要求1
‑
13或18
‑
20中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4和R5一起形成环烷基。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6是氢或C1‑
C6烷基。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6是氢。24.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：靳博涵，董庆，洪真，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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