苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用。通过动物实验验证，苯丁酸钠对于紫杉醇诱导的小鼠机外周神经痛具有显著的镇痛作用；能够显著升高小鼠的机械痛缩足阈值；显著升高小鼠的光热痛缩足潜伏期；改善了紫杉醇引起的小鼠坐骨神经中有髓神经纤维的脱髓鞘情况。苯丁酸钠可用于制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物，无明显毒副作用，具有良好的应用前景。的应用前景。的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，特别涉及苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用。

技术介绍

[0002]化疗致周围神经病变(chemotherapy
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inducedperipheral neuropathy，CIPN)是化疗药物对周围神经功能造成的损伤，以及产生的一系列神经功能紊乱症状和体征。外周神经毒性是化疗药物常见的剂量限制性毒性，化疗药物剂量的增加可导致周围神经炎，一般表现为对称性，从指(趾)端开始的感觉障碍，自觉麻木感，遇冷加重。随着病情进展，可表现为触觉、压觉、震动觉和四肢末梢知觉丧失、腱反射消失等，并出现针刺样疼痛感。
[0003]外周神经毒性通常由化疗药物铂类、纺锤体抑制剂副反应所致，增加患者痛苦，延缓治疗周期，影响治疗效果，其中紫杉醇周围神经毒性发生率为52％(李海等，化疗药物所致外周神经毒性的防治研究进展，河北北方学院学报，2018)。紫杉类药物是肿瘤化学治疗的基石药物，可用于包括乳腺癌在内的多种肿瘤的治疗。紫杉类药物相关周围神经病变是紫杉类药物的常见不良反应，可导致药物治疗中止，影响药物治疗结局，且严重影响患者的生活质量(紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识，中国医学前沿杂志(电子版)，2020)。紫杉类药物相关周围神经病变的发病机制目前尚未完全清楚；已知微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损均与CIPN的发生密切相关。紫杉类药物相关周围神经病变以感觉症状较为常见，首先出现于足部和手部，主要表现为麻木和刺痛等；运动和自主神经功能损伤的发生率相对较低；各种紫杉类药物相关周围神经病变发生率和缓解时间有所差异。临床试验报道显示紫杉类药物说明书获批剂量相关重度(3级和4级)周围神经病变的发生率为2％～33％。外周神经病变的症状主要为感觉异常和神经病理性疼痛。感觉异常周围神经病通常使用营养神经药物改善临床症状。虽然神经营养类药物在治疗紫杉类药物引起的感觉异常周围神经病中的作用仍存争议，但临床有一定治疗效果。感觉异常周围神经病患者可用药物包括B族维生素(维生素B1、B6、B12和复合维生素B)、叶酸和烟酰胺。神经病理性疼痛推荐药物包括三环类抗抑郁药(阿米替林)、5
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羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(度洛西汀和文拉法辛)和钙通道阻滞剂(加巴喷丁和普瑞巴林)。因此对于紫杉类药物相关周围神经病变的药物治疗当前均是仍以对症治疗为主。由于缺乏有效的CIPN治疗方法，因此患者教育策略成为更多关注的焦点，以减轻神经病变引起的继发性损伤。目前，鼓励患者在接受治疗时，有任何手足麻木、刺痛症状及时向医生报告，对于防止神经病变加重十分重要。(紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识，中国医学前沿杂志(电子版)，2020)。
[0004]因此，基于现有技术中并无治疗外周神经疼痛的特效专用药，本专利技术为外周神经毒性治疗提供了一种新的药物治疗途径。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0006]本专利技术提供了一种苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用。
[0007]优选的，所述苯丁酸钠代谢产物为苯乙酸盐。
[0008]优选的，所述外周神经疼痛是由紫杉类药物化疗引起。
[0009]优选的，所述药物的剂型为颗粒、片剂、口服液、注射剂或吸入剂。
[0010]优选的，所述药物的给药剂途径为口服，注射或吸入。
[0011]与现有技术相比，本专利技术的积极进步效果在于：
[0012]本专利技术提供的苯丁酸钠新药物，通过动物实验验证，苯丁酸钠对于紫杉醇诱导的小鼠机外周神经痛具有显著的镇痛作用；能够显著升高小鼠的机械痛缩足阈值；显著升高小鼠的光热痛缩足潜伏期；改善了紫杉醇引起的小鼠坐骨神经中有髓神经纤维的脱髓鞘情况。苯丁酸钠可用于制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物，无明显毒副作用，具有良好的应用前景。
附图说明
[0013]图1为不同试验组动物体重的变化；
[0014]图2为不同试验组动物机械痛缩足阈值的变化；
[0015]图3为不同试验组动物光热痛缩足潜伏期的变化；
[0016]图4为透射电镜下不同试验组动物坐骨神经超微结构的变化。
具体实施方式
[0017]一种苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用。由化疗引起的外周神经疼痛，其中化疗药物很多，本专利技术对化疗药物种类不做具体限定，在本专利技术的具体实施例中，优选紫衫醇进行造模，作为化疗的代表药物。
[0018]本专利技术所述的苯丁酸钠的化学名为4
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苯基丁酸钠盐。临床适应症：治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿素循环紊乱进而导致的高氨血症。苯丁酸钠是前体药物，可迅速代谢成苯乙酸盐。苯乙酸盐是一种活性代谢化合物，可通过乙酰化作用与谷氨酰胺结合，形成苯乙酰谷氨酰胺。随后苯乙酰谷氨酰胺通过肾脏排泄。
[0019]苯丁酸钠的动物试验显示存在神经毒性，较高剂量下会表现出神经毒性，如嗜睡。因此，很难想到具有神经保护作用。本专利技术中，动物试验表明苯丁酸钠对由紫衫醇引起的外周神经疼痛具有良好的镇痛作用。
[0020]本专利技术中，苯丁酸钠药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型，包括颗粒、片剂、口服液、注射剂或吸入剂等，优选为颗粒制剂。
[0021]本专利技术苯丁酸钠药物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，可以有大范围的变化。本专利技术对丁酸钠药物的给药剂途径不做具体限定，依据药物剂型确定，优选为口服。
[0022]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本专利技术进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本专利技术保护范围的限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0023]试剂和设备
[0024]主要试剂
[0025]苯丁酸钠(ZK034)，提供单位：兆科药业(广州)有限公司；性状：白色颗粒；规格：940mg/g；含量：101.0％；批号：20190625。
[0026]普瑞巴林胶囊，生产厂家：辉瑞制药有限公司；性状：本品为无色的澄明液体，遇光易变质；规格：75mg/粒；批号：DR0502。
[0027]紫杉醇注射液(泰素)：生产厂家：美国百时美施贵宝公司；性状：无色或微黄色粘稠澄明液体；规格：5mL:30mg；批号：0J05868。
[0028]主要设备
[0029][0030]试验动物
[0031]C57BL/6小鼠：SPF级。性别和数量：雌性，60只；来源：斯贝福(北京)生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯丁酸钠及其代谢产物在制备预防或治疗化疗引起的外周神经疼痛药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苯丁酸钠代谢产物为苯乙酸盐。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述外周神经疼痛是由...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴向荣，李小羿，陈程，殷雷，
申请(专利权)人：兆科药业广州有限公司，
类型：发明
国别省市：