一种基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备及其应用。该增敏剂由含一氧化氮供体的聚碳酸酯嵌段共聚物与小分子化疗药物通过自组装而成。具有水溶性好，毒副作用小、在正常生理环境下稳定性好等优点，有效解决了临床使用中阿霉素、米托蒽醌等难溶性化疗药物水溶性差，毒副作用大等问题。还具有强大的载药能力、显著的肿瘤靶向性、可调控肿瘤微环境的特性，达到理想的化疗增敏效果，减少肿瘤的复发。减少肿瘤的复发。减少肿瘤的复发。

【技术实现步骤摘要】
一种基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医用高分子材料学和药物制剂及其制备方法，特别涉及一种基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备及其应用。

技术介绍

[0002]化疗是临床上治疗癌症最为广泛的方法之一，其主要原理是利用化疗药物的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤增殖。然而，肿瘤细胞通过多种机制减少化疗药物对自身的毒性，例如肿瘤细胞内高水平的谷胱甘肽、肿瘤细胞过度表达的ATP
‑
结合转运体，包括P
‑
糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白和多药耐药相关蛋白等，化疗药物经受体进入肿瘤细胞后，会被胞内谷胱甘肽解毒，通过改变肿瘤微环境可以改善化疗药物的抗肿瘤活性，其中关键的困难之一在于肿瘤细胞内存在大量的还原型谷胱甘肽(GSH)，谷胱甘肽作为细胞内的一种主要电子供体，可以与许多亲电子性药物结合，从而促进抗肿瘤药物的解毒和外排，使得进入细胞内的化疗药物难以到达相应靶点发挥作用，因此，降低肿瘤细胞内谷胱甘肽浓度可能会增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。
[0003]一氧化氮是人体内源性信号分子，参与多种生理过程的调节。然而，体内产生的一氧化氮有限，往往难以满足机体应对病变的需求，而外源性一氧化氮是一种非常重要的补给措施，但由于大多数一氧化氮供体小分子药物有较高的水溶性，且在释放初期会出现较大的药物突释而不利于其长效缓释，特别的，一氧化氮作为血管舒张药过高的浓度会导致人体循环的全面崩溃。在肿瘤治疗方面，低浓度的一氧化氮能够诱导血管新生而促进肿瘤生长，高浓度能抑制肿瘤细胞的增殖、转移，一氧化氮还可以和内源性的自由基反应，生成活性氧、活性氮等活性物质，这些活性物质作为强效的氧化剂和硝化剂，可以通过氧化和硝化反应使得蛋白质变性、细胞膜损伤、DNA损伤等。
[0004]目前大多数化疗药母体多为多芳环结构，其具有水溶性差、血液清除快、药物靶向性差、对健康组织毒副作用较大等问题，从而限制了这些小分子化疗药物的应用。例如蒽二酮类药物米托蒽醌，其进入肿瘤细胞后容易被胞内高浓度的谷胱甘肽清除，降低其化疗效果，因此，为了有效地提高化疗抗肿瘤效率并最大程度地增强肿瘤消除，开发一种可以同时在肿瘤内消耗GSH并释放一氧化氮增强氧化应激，以及通过与化疗药物的协同作用来共同增强对肿瘤的治疗效果的制剂，这种通过多种增敏方式达到良好的治疗效果的化疗增敏系统是非常具有吸引力的。然而，迄今为止，很少有相关报道涉及纳米材料是否可以同时通过外在的增敏方式和内在的增敏方式协同配合使用，以同时达到改善化疗的效果，因而这方面的研究具有重要意义。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法。
[0006]本专利技术的另一目的是提供所述基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的的应用。
[0007]技术方案：本专利技术的基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法，步骤包括：首先由聚乙二醇和硝酸酯环碳酸酯单体通过开环聚合，得到嵌段共聚物，然后再通过自组装得到载药纳米粒子。一氧化氮可以作为化疗药物的增敏剂，即通过降低胞内谷胱甘肽含量并且相对激活氧化应激去改善肿瘤微环境，同时与化疗药物配合使用，提高药物对于肿瘤的杀伤能力，改善化疗治疗效果。
[0008]含一氧化氮供体的聚碳酸酯嵌段共聚物结构通式如下所示：
[0009][0010]进一步地，所述聚乙二醇的分子量选自1000
‑
20000g/mol。聚乙二醇与聚碳酸酯分子量大小比例在1∶0.5
‑
1。
[0011]进一步地，基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法，包括：
[0012](1)mPEG
‑
PNTC的合成：在惰性气体保护下，将环碳酸酯单体NTC溶于有机溶剂，然后加入引发剂，通过开环聚合反应制备得到聚碳酸酯共聚物mPEG
‑
PNTC；
[0013](2)载药纳米粒子的制备：首先将共聚物与化疗药物溶解在DMF溶剂中，在去离子水或PB缓冲液透析介质中透析，得到聚碳酸酯类载药纳米粒子。
[0014]进一步地，聚合物胶束中的一氧化氮供体硝酸酯基团与癌细胞细胞内谷胱甘肽反应，消耗谷胱甘肽，释放出一氧化氮。
[0015]进一步地，一氧化氮的释放过程打破肿瘤细胞内氧化还原平衡，降低谷胱甘肽的含量，激活肿瘤细胞内氧化应激。
[0016]进一步地，基于一氧化氮供体的化疗增敏剂纳米颗粒在肿瘤微环境的刺激下响应性释放出一氧化氮气体分子，改变肿瘤细胞微环境。所述聚碳酸酯类载药纳米粒释放的一氧化氮与内源性活性氧作用，转变为更具有氧化性的活性氧、活性氮物质，从而激活肿瘤细胞氧化应激状态，同时消耗部分谷胱甘肽，改善肿瘤微环境。并作为化疗药物的增敏剂，涉及到的增敏作用为清除肿瘤细胞内谷胱甘肽、一氧化氮生成更具有氧化性的活性氧活性氮物质放大肿瘤细胞氧化应激等。
[0017]进一步地，所述的小分子化疗药物包括：蒽环类/蒽二酮类和铂类药物。
[0018]进一步地，蒽环类/蒽二酮类包括阿霉素、米托蒽醌、表柔比星；铂类药物包括顺铂、卡铂或两者的混合。
[0019]进一步地，所述功能性聚碳酸酯嵌段共聚物用作一氧化氮供体并作为药物载体。
[0020]所述的含一氧化氮供体的聚碳酸酯载药纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0021](1)mPEG
‑
PNTC的合成
[0022]在惰性气体保护下，将环碳酸酯单体NTC溶于有机溶剂，然后加入引发剂，通过开环聚合反应制备得到功能性聚碳酸酯共聚物mPEG
‑
PNTC。
[0023](2)载药纳米粒子的制备
[0024]制备方法采用溶剂透析置换法，优选的具体步骤如下：首先将聚合物与化疗药物溶解在DMF溶剂中，随后超声条件下滴入去离子水中，然后装入透析袋，在去离子水或PB缓
冲液透析介质中透析，期间定时更换透析介质，最终得到聚碳酸酯类载药纳米粒子。
[0025]进一步地，所述的化疗药物包括但不限于：蒽环类/蒽二酮类，如阿霉素、米托蒽醌、表柔比星等；铂类药物，如顺铂、卡铂等等中的一种或几种。
[0026]本专利技术制备的基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂在制备治疗肿瘤药物中的用途。
[0027]本专利技术的功能型聚碳酸酯类载药纳米粒子具有强大的载药能力，并且将一氧化氮独特的辅助抗肿瘤活性、聚乙二醇良好的生物学相容性有机的整合于一体，既可克服难溶性药物的吸收问题，一氧化氮体内半衰期短的问题，又可以实现一氧化氮与化疗药物协同治疗肿瘤的目的，实现对癌症的综合治疗，是治疗癌症药物上的一大创新。
[0028]本专利技术的功能型聚碳酸酯类载药纳米粒子具有显著的肿瘤靶向性。可以通过EPR滞留效应实现被动靶向，利用碳酸酯键的还原响应性实现肿瘤细胞内的响应性药物释放，该设计有效提高化疗药物在肿瘤部位的蓄积，降低化疗药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法，其特征在于：由含一氧化氮供体的聚碳酸酯嵌段共聚物与小分子化疗药物通过自组装而成。2.根据权利要求1所述的基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法，其特征在于：首先由聚乙二醇和硝酸酯环碳酸酯单体通过开环聚合，得到嵌段共聚物，然后再通过自组装得到载药纳米粒子。3.根据权利要求2所述的基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇的分子量选自1000
‑
20000g/mol；聚乙二醇与聚碳酸酯分子量大小比例在1∶0.5
‑
1。4.根据权利要求1所述的基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法，其特征在于：(1)mPEG
‑
PNTC的合成：在惰性气体保护下，将环碳酸酯单体NTC溶于有机溶剂，然后加入引发剂，通过开环聚合反应制备得到聚碳酸酯共聚物mPEG
‑
PNTC；(2)载药纳米粒子的制备：首先将共聚物与化疗药物溶解在DMF溶剂中，在去离子水或PB缓冲液透析介质中透析，得到聚碳酸酯类载药纳米粒子。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈维，陈家鑫，钟伊南，赵兵兵，黄德春，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：