寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及肿瘤治疗领域，公开了寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV

【技术实现步骤摘要】
寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗领域，具体涉及寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用。

技术介绍

[0002]胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的致死性原发性脑肿瘤，即使积极采取手术和放化疗等治疗手段，中位生存期平均也仅为14-16个月。虽然免疫检查点疗法目前在多种癌症中获得了有希望的治疗效果，但GBM中免疫疗法的效果有限。这种抗药性可能由于多种原因而发生，包括GBM中靶向突变很少，严重的局部和全身免疫抑制，免疫浸润细胞稀少以及GBM的异常肿瘤内异质性等。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在抗肿瘤免疫中起着核心作用，其中CD8
+
T细胞则负责识别和杀死肿瘤细胞。然而，在GBM中观察到了严重的T细胞功能异常和耗竭，表明单独的免疫检查点治疗，例如抗程序死亡蛋白(PD-1)或抗细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抗体不太可能起作用。因此，在GBM免疫治疗中迫切需要逆转肿瘤微环境的免疫抑制和诱导抗肿瘤T细胞应答的策略。
[0003]寨卡病毒(zika virus，ZIKV)属于黄病毒科黄病毒属，主要包括非洲株和亚洲株两种类型。ZIKV流行病在2015年引起中美洲和南美洲新生儿小头畸形和其他先天性异常，成为全球卫生紧急事件。尽管ZIKV优先感染神经祖细胞，导致细胞死亡并影响胎儿的大脑发育，但对成年大脑的影响较小。目前虽然有研究采用ZIKV进行溶瘤病毒抗癌法的研究，但是尚未有研究证实ZIKV在患有胶质瘤的免疫健全小鼠的治疗中具有积极作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的免疫检查点治疗对于胶质母细胞瘤疗效不理想的问题，提供一种寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术一方面提供寨卡病毒株在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
[0006]本专利技术第二方面提供寨卡病毒株和用于免疫检查点治疗的药物在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
[0007]本专利技术第三方面提供一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，该药物组合物含有寨卡病毒株和药学上可接受的辅料，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
[0008]本专利技术第四方面提供一种治疗胶质母细胞瘤的方法，该方法包括：将有效剂量的寨卡病毒株或有效剂量的上述的药物组合物给药至患有胶质母细胞瘤的受试者，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
[0009]本专利技术第五方面提供一种寨卡病毒株在体外诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1表达的方法，该方法包括将所述寨卡病毒株与胶质母细胞瘤细胞在体外进行接触，以诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1的表达。
[0010]通过上述技术方案，可以显著提高胶质母细胞瘤的治疗效果，使得受试者的生存时间和生存率得到提高。并且本专利技术提供的技术方案在小鼠模型中已经证实，接受上述寨卡病毒株或者接受上述寨卡病毒株和免疫检查点联合治疗的小鼠的生存时间和生存率显著高于对照组和仅接受免疫检查点治疗的小鼠。
附图说明
[0011]图1是测试例3中在动物模型上对小鼠脑胶质瘤的治疗结果(活体成像)。
[0012]图2是测试例3中在动物模型上对小鼠脑胶质瘤的治疗结果(活体成像荧光定量)。
[0013]图3是实施例1中实验组1-3和对照组小鼠Kaplan-Meier存活图。
[0014]图4是实施例5中实验组1-3和对照组小鼠Kaplan-Meier存活图
[0015]图5是测试例2中小鼠T细胞浸润的情况对比。
[0016]图6测试例2中小鼠T细胞分泌IFN-γ的情况对比。
具体实施方式
[0017]以下将对本专利技术的具体实施方式进行解释和说明。应当能够理解的是，以下具体实施方式仅用于解释和说明本专利技术，而不用于限制本专利技术。
[0018]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0019]本专利技术一方面提供了寨卡病毒株在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
[0020]本专利技术的专利技术人在研究的过程中发现ZIKV-FSS13025(GenBank Accession No.KU955593)和ZIKV-GZ01(GenBank Accession No.KU820898)能够在体外诱导小鼠和人的胶质瘤细胞中细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)的表达并促进炎症反应。该毒株用于溶瘤病毒抗癌法治疗胶质母细胞瘤(GBM)时，可以诱导强烈的促炎反应，增加CD4
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和CD8
+
T细胞的肿瘤内浸润和激活，并抑制具有免疫功能的小鼠GBM模型中的肿瘤生长。此外，采用ZIKV-FSS13025和ZIKV-GZ01进行寨卡病毒治疗可通过激活肿瘤细胞中的I型干扰素信号通路，大大提高GBM细胞中的PD-L1的表达，从而提高GBM对PD-L1免疫检查点治疗的敏感性，进而进一步的提高受试小鼠的生存率和生存时间。
[0021]根据本专利技术，任意对胶质母细胞瘤细胞具有嗜性的寨卡病毒均可适用于本专利技术提供的方法，也即所述寨卡病毒对胶质母细胞瘤的感染更优先于正常脑细胞(参见Zhu Z,Gorman M J,Mckenzie L D,et al.Zika virus has oncolytic activity against glioblastoma stem cells.Journal of Experimental Medicine,2017.)。例如，如前所述，所述寨卡病毒株优选可以是ZIKV-FSS13025(GenBank Accession No.KU955593)和ZIKV-GZ01(GenBank Accession No.KU820898)中的至少一种。
[0022]本专利技术第二方面提供寨卡病毒株和用于免疫检查点治疗的药物在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
[0023]根据本专利技术的优选实施方式，其中，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述用于免疫检查点治疗的药物的用量为0.1-0.3mg。
[0024]根据本专利技术的优选实施方式，其中，所述用于免疫检查点治疗的药物包括抗程序死亡蛋白(PD-1)抗体和/或抗细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抗体。
[0025]优选地，相对于每104本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.寨卡病毒株在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。2.寨卡病毒株和用于免疫检查点治疗的药物在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01；优选地，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述用于免疫检查点治疗的药物的用量为0.1-0.3mg。3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述用于免疫检查点治疗的药物包括抗程序死亡蛋白抗体和/或抗细胞程序性死亡-配体1抗体。4.一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有寨卡病毒株和药学上可接受的辅料，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01；优选地，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述药学上可接受的辅料的含量为2-20μl。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中进一步含有利于治疗所述胶质母细胞瘤的辅助药物。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述辅助药物包括用于免疫检查点治疗的药物；优选地，相对于每104PFU的寨卡病毒，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦成峰，满江红，周超，陈丽树，陈奇，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：