甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种甲磺酸卡莫司他的晶型和其丙酮溶剂化物晶型，以及它们的制备方法和用途。本发明专利技术提供了所述晶型及其丙酮溶剂化物晶型在制备治疗胰腺炎、反流性食管炎和由冠状病毒感染引发的疾病的药物中的用途。与甲磺酸卡莫司他的混合晶型相比，本发明专利技术提供的甲磺酸卡莫司他晶型和其丙酮溶剂化物晶型具有更好的稳定性，其理化性质在制剂过程中表现比现有晶型更为稳定。型更为稳定。型更为稳定。

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法，其药物制剂以及在急性胰腺炎、反流性食管炎和由冠状病毒感染引发的疾病治疗中的用途。

技术介绍

[0002]甲磺酸卡莫司他(Camostat Mesilate)化学名：4-(4-胍基苯甲酰氧基) 苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐，结构式如下：
[0003][0004]分子式：C
20
H
22
N4O5·
CH4O3S，分子量：494.52，CAS登录号：57921-29-8。
[0005]甲磺酸卡莫司他是口服给药的非肽蛋白分解酶抑制剂，可有效抑制胰蛋白酶、血浆激肽释放酶、纤溶酶、凝血酶、C1r和C1酯酶等的活性，而该化合物对α-糜蛋白酶、胃蛋白酶和胰酶等没有显著的抑制作用，因此在临床上可以应用于慢性胰腺炎的急性症状缓解，改善血中、尿中淀粉酶值以及治疗胃切除手术后因胰腺液和胆汁的反流而发生的碱性反流性食管炎。
[0006]文献(Cell.2020 Apr 16；181(2):271-280.)报道指出，包含式(I)所示 4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的药物组合物对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)具有一定的治疗效果。还有文献(Virology,2020,543,43-53等)报道其在其它由冠状病毒感染引发的疾病中有潜在的治疗效果，如中东呼吸综合征(MERS)、重症急性呼吸综合征(SARS)等。
[0007]甲磺酸卡莫司他片为日本小野药品工业研究所开发的合成蛋白酶抑制剂，于1986年获得日本厚生劳动省批准在日本上市，商品名为FOIPAN，规格为100mg，白色薄膜包衣片。
[0008]甲磺酸卡莫司他产品的制备方法国内外已有报道，如DE2548886； JP1976-5062；JP1977-116655；JP1996-149786；JP2002114755；精细化工， 2004，(08)，597-599；药学与临床研究，2016，24(04)，321-323；化工进展，2010，29(07)，1334-1337等。
[0009]通用的合成方法如下所示：
[0010][0011]文献报道的该化合物熔点有两种：150-155℃(DE2548886； JP1976-5062；US4021472；精细化工,2004,(08),597-599；化工进展,2010, 29(07),1334-1337等)和194-198℃(JP1977-116655：195-196℃； JP1996-149786：195℃；化学研究与应用,2004,(06),859-860；药学与临床研究,2016,24(04),321-323等。
[0012]上述众多专利文献如JP1976-5062、JP1977-116655、US4021472等记载了甲磺酸卡莫司他的制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胰腺炎药物的用途，但均未涉及甲磺酸卡莫司他的晶型。对日本小野公司生产的制剂进行热分析，图谱见图1。从DSC图谱中可见，其在150℃和190℃有两个吸热峰。这与小野公司的专利DE2548886报道的熔点150～155℃和 JP1977-116655：195-196℃相符。由此可见，按照现有文献制备的甲磺酸卡莫司他是混合晶型，不利于药物的稳定性。
[0013]甲磺酸卡莫司他的不同晶型的水溶性差别较大，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有确定晶型且重现性好的该化合物具有重要的意义。

技术实现思路

[0014]本专利技术的专利技术人发现了甲磺酸卡莫司他的一种晶型和一种丙酮溶剂化物晶型。通过溶剂化晶型，获得了稳定的单一晶型。与混合晶型相比，单一的晶型和水合晶型均具有良好的稳定性，其理化性质在制剂过程中表现比混合晶型更为稳定，更加具有实用价值。另外，文献制备甲磺酸卡莫司他时，通常需要加入晶种。本专利技术制备的甲磺酸卡莫司他的晶型不需要晶种即可获得。
[0015]通过对文献的分析比较和实验研究，甲磺酸卡莫司他主要是由中间体对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯(3)和对胍基苯甲酸盐酸盐 (5)缩合反应得到。中间体3可以通过对羟基苯乙酸(1)和2-氯-N,N
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二甲基乙酰胺(2)或者2-溴-N,N-二甲基乙酰胺得到。而缩合反应的合成方法主要有两种：(一)将3与5在缩合反应催化剂二环己基碳二亚胺 (DCC)或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)参与下反应得到卡莫司他盐酸盐(6)；(二)通过将5通过氯化亚砜、草酰氯 (9)等酰化试剂转化为对胍基苯甲酰氯盐酸盐(10)，再与中间体3缩合得到卡莫司他盐酸盐(6)。用上述方法得到的卡莫司他盐酸盐(6)进而通过游离碱(11)的中间状态，经甲磺酸化制备得到目标产物甲磺酸卡莫司他(8，
即式I化合物)。卡莫司他盐酸盐(6)可以通过加入氢氧化钠溶液析出固体，过滤水洗即可得到卡莫司他游离碱(11)。
[0016]本专利技术参考药学与临床研究，2016,24(04),321-323等文献，采用的合成路线如下所示：
[0017][0018]本专利技术的专利技术人经过深入研究，意外地发现，在成盐和精制的过程中，甲磺酸卡莫司他具有多晶型现象。
[0019]因此，本专利技术的目的是提供式(I)化合物甲磺酸卡莫司他晶型B及其丙酮溶剂化物晶型D以及它们的制备方法。
[0020]现结合本专利技术目的对本
技术实现思路
进行具体描述。
[0021]一方面，本专利技术提供了一种4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型(B)，其化学结构式如下：
[0022][0023]其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.06、 18.43、22.04、23.05和24.74处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为
±
0.2。
[0024]根据本专利技术提供的晶型(B)，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度(以最强射线的百分数表示)，其中2θ的误差为0.2：
[0025][0026][0027]根据本专利技术提供的晶型(B)，其具有如图2所示的1H NMR图谱。
[0028]本专利技术提供的晶型(B)的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。本专利技术提供的晶型(B)具有如图4所示的DSC-TGA图谱。
[0029]本专利技术还提供了一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的丙酮溶剂化物晶型(D)，其中，使用 Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.79、12.81、13.22、15.24、 17.68、18.10、18.64、19.08和21.23处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为
±
0.2。
[0030]根据本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型，其化学结构式如式(I)所示：其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ
±
0.2角度表示的X-射线粉末衍射在16.06、18.43、22.04、23.05和24.74处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为
±
0.2。2.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。3.一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的丙酮溶剂化物晶型，甲磺酸盐的丙酮溶剂化物晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.79、12.81、13.22、15.24、17.68、18.10、18.64、19.08和21.23处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为
±
0.2。4.根据权利要求3所述的丙酮溶剂化物晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：
优选地，所述丙酮溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。5.权利要求1或2所述的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型的制备方法，所述制备方法包括：(1)将式(I)化合物的游离碱4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯在反应溶剂中搅拌，滴加甲磺酸水溶液；(2)保温析晶，过滤得到晶体；(3)将步骤(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李树军，穆帅，张慕军，陈蔚，闫少杰，王浩，雷永胜，周学福，潘毅，陈华，刘福景，孙靖，汤立达，
申请(专利权)人：天津泰普制药有限公司，
类型：发明
国别省市：