一种连续流特立氟胺制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种连续流特立氟胺制备工艺，使用连续流反应器，以氰基乙酸为起始物料，通过氯代制备氰基乙酰氯，通过氰基乙酰氯与对三氟甲基苯胺合成特立氟胺中间体，中间体与乙酰氯合成特立氟胺。本发明专利技术具有安全性高、成本低、耗能低、生产收率高的优点。生产收率高的优点。生产收率高的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种连续流特立氟胺制备工艺


[0001]本专利技术涉及化学合成
，更具体涉及一种连续流特立氟胺制备工艺。

技术介绍

[0002]特立氟胺(Teriflunomide)，化学名：(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]‑2‑
丁烯酰胺。特立氟胺是由法国赛诺菲
‑
安万特开发的一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰，该药具有很广阔的前景市场。
[0003]专利EP2280938A2中公布了特立氟胺的合成方法：在氰乙酸乙酯在碳酸钾作用下，与乙酸酐反应得到中间体，后与对三氟甲基苯胺反应得到特立氟胺，此工艺路线短，但反应温度要求高、能耗较大、并且收率低，纯化手段不成熟，不适合大规模生产。
[0004]特立氟胺的传统制备工艺中，大多采用釜式反应器，反应过程当中会用到许多危险化学试剂，如酰氯、二氯亚砜、五氯化磷等，此类试剂的使用会产生大量酸雾，对人体具有很大伤害，对设备具有很强的腐蚀性，降低设备使用寿命，增加环境污染。

技术实现思路

[0005]本专利技术需要解决的技术问题是提供一种连续流特立氟胺制备工艺，以解决特立氟胺在合成制备过程中酸雾对设备产生危害的问题，以降低生产工艺中的安全隐患。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案如下。
[0007]一种连续流特立氟胺制备工艺，具体包括以下步骤：
[0008]A.制备氰基乙酰氯T0
[0009]a1：将氰基乙酸SM2溶解于溶剂中；
[0010]a2：准备氯代试剂：若采用固体氯代试剂，将固体氯代试剂加入溶剂中配制混合溶液后，再加入到所述步骤a1的溶液中；若采用液体氯代试剂，可直接进样；
[0011]a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在10℃
‑
60℃、一个大气压下，反应50s
‑
140s，得到氰基乙酰氯T0；
[0012]B.制备中间体—2
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]‑
乙酰胺T1
[0013]b1：将对三氟甲基苯胺SM1溶解于溶剂中，再加入三乙胺、吡啶或无机碱；
[0014]b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃
‑
60℃、一个大气压下，反应50s
‑
140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出中间体2
‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
乙酰胺T1；
[0015]C.制备特立氟胺I
[0016]c1：将中间体2
‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
乙酰胺T1溶解于溶剂中，再加入碱试剂混合均匀；
[0017]c2：将2
‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
乙酰胺T1与乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃
‑
60℃、一个大气压下，反应在50s
‑
140s内反应完成，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出特立氟胺I。
[0018]进一步优化技术方案，所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。
[0019]进一步优化技术方案，所述步骤a1中氰基乙酸SM2与溶剂的比例为1g：5ml
‑
30ml。
[0020]进一步优化技术方案，所述步骤a2中氯代试剂与氰基乙酸SM2的比例为1.1
‑
1.5：1，且氯代试剂与溶剂的比例为1g：5ml
‑
15ml。
[0021]进一步优化技术方案，所述步骤a3、步骤b2、步骤c2经计量泵输送至微通道反应器中时的流速范围为10g/min
‑
60g/min。
[0022]进一步优化技术方案，所述步骤b1中三氟甲基苯胺SM1与溶剂的比例为1g：5ml
‑
15ml，所述三氟甲基苯胺SM1与三乙胺、吡啶或无机碱的摩尔比为1：2
‑
5。
[0023]进一步优化技术方案，所述步骤c1中中间体2
‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
乙酰胺T1与溶剂的比例为1g：5ml
‑
20ml；所述碱试剂为氢化钠或氢氧化钠，且中间体2
‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
乙酰胺T1与碱试剂的摩尔比为1:2
‑
5。
[0024]进一步优化技术方案，所述步骤a2中的氯代试剂包括氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷。
[0025]由于采用了以上技术方案，本专利技术所取得技术进步如下。
[0026]本专利技术提供的一种连续流特立氟胺制备工艺，以氰基乙酸为起始物料，通过制备氰基乙酰氯与对三氟甲基苯胺合成特立氟胺中间体，中间体与乙酰氯合成特立氟胺；全过程反应使用能更有效地进行化学合成的连续流反应器，使得反应更加充分，反应时间由3
‑
12h缩减到50
‑
140s，工艺操作稳定，解决了酸雾形成的破环影响，降低了安全隐患。本专利技术具有安全性高、成本低、耗能低、生产收率高的优点。
附图说明
[0027]图1为本专利技术的工艺流程方程式；
[0028]图2为本专利技术中实施例1的最终产物的核磁共振氢谱图；
具体实施方式
[0029]下面将结合附图和具体实施方式对本专利技术进行进一步详细说明。
[0030]一种连续流特立氟胺制备工艺，其工艺流程方程式如图1至2所示，使用连续流反应器，以氰基乙酸为起始物料，通过氯代制备氰基乙酰氯，通过氰基乙酰氯与对三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：A.制备氰基乙酰氯T0a1：将氰基乙酸SM2溶解于溶剂中；a2：准备氯代试剂：若采用固体氯代试剂，将固体氯代试剂加入溶剂中配制混合溶液后，再加入到所述步骤a1的溶液中；若采用液体氯代试剂，可直接进样；a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在10℃
‑
60℃、一个大气压下，反应50s
‑
140s，得到氰基乙酰氯T0；B.制备中间体—2
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
乙酰胺T1b1：将对三氟甲基苯胺SM1溶解于溶剂中，再加入三乙胺、吡啶或无机碱；b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃
‑
60℃、一个大气压下，反应50s
‑
140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出中间体2
‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
乙酰胺T1；C.制备特立氟胺Ic1：将中间体2
‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
乙酰胺T1溶解于溶剂中，再加入碱试剂混合均匀；c2：将步骤c1的混合溶液与乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃
‑
60℃、一个大气压下，反应50s
‑
140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出特立氟胺I。2.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞玉宁，卓子健，闫刚云，
申请(专利权)人：河北凯威恒诚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：