一种10-甲氧基多西他赛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种10

【技术实现步骤摘要】
一种10
‑
甲氧基多西他赛的制备方法


[0001]本专利技术涉及抗癌药品制备
，尤其涉及一种10
‑
甲氧基多西他赛的制备方法。

技术介绍

[0002]卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP
‑
6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi
‑
aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。
[0003]卡巴他赛的杂质有很多，其中有一个几乎所有合成路线都会涉及到的杂质为10
‑
甲氧基多西他赛，它是由于合成工艺中会有部分物料无法同时完成7和10位的甲基化，导致了卡巴他赛前体杂质的产生，最终脱去保护得到10
‑
甲氧基多西他赛。该杂质的性质较为特殊，与7/10位均为甲基化衍生得到的杂质多西他赛极性接近，很难实现分离。10
‑
甲氧基多西他赛的制备对于原料药的质量控制和质量研究来说非常重要。

技术实现思路

[0004]针对上述现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种10
‑
甲氧基多西他赛的制备方法，其优点在于通过控制反应条件及选择性保护，可以有效实现10
‑
甲氧基多西他赛与极性相近的其他产物的分离，收率较高，操作简易。
[0005]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0006]一种10
‑
甲氧基多西他赛的制备方法，包括以下步骤：
[0007]S1、将卡巴他赛Cab
‑
3用二氯甲烷溶清，加入1,8
‑
双二甲氨基萘，搅拌下加入三甲基氧鎓四氟硼酸。反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得Cab
‑
3和10
‑
甲氧基杂质的混合物；
[0008]S2、将S1所得混合物用二氯甲烷和吡啶溶清，加入氯甲酸
‑
2,2,2
‑
三氯乙酯，搅拌反应，反应完全后，加水淬灭反应，加入盐酸萃取，有机相浓缩，经柱层析纯化得7
‑
Troc
‑
10
‑
甲氧基多西他赛前体；
[0009]S3、将7
‑
Troc
‑
10
‑
甲氧基多西他赛前体用乙酸乙酯和乙酸溶清，加入锌粉，搅拌反应，反应完全后，反应液抽滤，滤液加入碳酸氢钠溶液，中和至无气泡产生，分液收集有机相，再用水洗涤，浓缩有机相得10
‑
甲氧基多西他赛前体；
[0010]S4、将10
‑
甲氧基多西他赛前体用甲醇溶解，加入1mol/L稀盐酸，搅拌反应，反应完全后，加入纯化水，析出大量固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化得10
‑
甲氧基多西他赛；
[0011]上述制备过程的反应路线如下：
[0012][0013]进一步的，在步骤S1中，1,8
‑
双二甲氨基萘的用量与原料Cab
‑
3的比例为0.69～0.92(W/W)。
[0014]进一步的，步骤S1中，三甲基氧鎓四氟硼酸的用量与原料Cab
‑
3的比例为0.32～0.48(W/W)。
[0015]进一步的，在步骤S1中，二氯甲烷的用量与原料Cab
‑
3的比例为18～22(V/W)，反应温度为20～25℃，反应时间1～2h。
[0016]进一步的，在步骤S2中，氯甲酸
‑
2,2,2
‑
三氯乙酯与混合物的比例为0.68～0.80(W/W)。
[0017]进一步的，在步骤S2中，二氯甲烷的用量与混合物的比例为9～10(V/W)，吡啶的用量与混合物的比例为2.8～3.2(V/W)，反应温度为15～20℃，反应时间1～2h。
[0018]进一步的，在步骤S3中，锌粉与7
‑
Troc
‑
10
‑
甲氧基多西他赛前体的比例为1.16～1.50(W/W)。
[0019]进一步的，步骤S3中，乙酸乙酯的用量与7
‑
Troc
‑
10
‑
甲氧基多西他赛前体的比例为9.5～10(V/W)，乙酸的用量与7
‑
Troc
‑
10
‑
甲氧基多西他赛前体的比例为2.5～2.8(V/W)，反应温度为0～10℃，反应时间2～3h。
[0020]进一步的，在步骤S4中，1mol/L稀盐酸与10
‑
甲氧基多西他赛前体的比例为2.12～2.50(W/W)。
[0021]进一步的，在步骤S4中，反应温度为0～10℃，反应时间2～3h。
[0022]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
[0023]1.通过严格控制甲基化反应条件，尽可能多地生成10
‑
甲氧基的杂质(10
‑
MeO Impurity)，在步骤1中进行柱层析使得目标物与10
‑
甲氧基的杂质以及Cab
‑
4得以有效分离，此步骤不进行分离将在后续选择性保护后无法与上述两种物质分离，再通过选择性保护，使得10
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甲氧基的杂质和极性一致的Cab
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3衍生成极性差距较大的产物，以便于通过柱层析纯化进行分离，最后脱去保护得到目标物，提高收率。
[0024]2.采用四个步骤分离相关产物，大大简化了步骤，并且相关反应的时间都在几个小时以内，有利于提高药品的生产效率。
[0025]3.反应条件在0～25℃的范围中，反应条件容易达到，适用于大规模工业生产。
附图说明
[0026]图1为本专利技术实施例1所得10
‑
甲氧基多西他赛的HPLC图谱。
[0027]图2为本专利技术实施例1所得10
‑
甲氧基多西他赛的MS图谱。
[0028]图3为本专利技术实施例1所得10
‑
甲氧基多西他赛的1H NMR图谱。
[0029]图4为本专利技术实施例1所得10
‑
甲氧基多西他赛的13C NMR图谱。
具体实施方式
[0030]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本专利技术提出的装置作进一步详细说明。根据下面说明，本专利技术的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本专利技术实施方式的目的。为了使本专利技术的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种10
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甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将Cab
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3用二氯甲烷溶清，加入1,8
‑
双二甲氨基萘，搅拌下加入三甲基氧鎓四氟硼酸；反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得Cab
‑
3和10
‑
甲氧基杂质的混合物；S2、将S1所得混合物用二氯甲烷和吡啶溶清，加入氯甲酸
‑
2,2,2
‑
三氯乙酯，搅拌反应，反应完全后，加水淬灭反应，加入盐酸萃取，有机相浓缩，经柱层析纯化得7
‑
Troc
‑
10
‑
甲氧基多西他赛前体；S3、将7
‑
Troc
‑
10
‑
甲氧基多西他赛前体用乙酸乙酯和乙酸溶清，加入锌粉，搅拌反应，反应完全后，反应液抽滤，滤液加入碳酸氢钠溶液，中和至无气泡产生，分液收集有机相，再用水洗涤，浓缩有机相得10
‑
甲氧基多西他赛前体；S4、将10
‑
甲氧基多西他赛前体用甲醇溶解，加入1mol/L稀盐酸，搅拌反应，反应完全后，加入纯化水，析出大量固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化得10
‑
甲氧基多西他赛；上述制备过程的反应路线如下：2.根据权利要求1所述的一种10
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甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，1,8
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双二甲氨基萘的用量与原料Cab
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3的比例为0.69～0.92(W/W)。3.根据权利要求1所述的一种10
‑
甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：步骤S1中，三甲基氧鎓四氟硼酸的用量与原料Cab
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3的比例为0.32～0.48(W/W)。4.根据权利要求1所述的一种10
‑
甲氧基多...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄春，陆叶梦，王莉佳，王旭阳，石宏宇，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：