TRPC6的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A、X、R1、R2、R3、R4和R5是如本文所定义的。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗各种疾病和障碍的方法，所述疾病和障碍诸如高血压、先兆子痫、再狭窄、心脏或呼吸系统病症、肾脏疾病、肝脏疾病、肌营养不良、纤维化障碍、疼痛、缺血或缺血再灌注损伤、和癌症。注损伤、和癌症。注损伤、和癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TRPC6的抑制剂


[0001]本专利技术涉及用于治疗心脏和呼吸系统病症、肾脏疾病、肝脏疾病、肌营养不良、纤维化障碍、疼痛、缺血或缺血再灌注损伤和癌症以及抑制瞬时受体电位C6离子通道(TRPC6)的药物化合物、组合物和方法。

技术介绍

[0002]存在多种离子通道蛋白以介导跨细胞膜的离子通量。离子通道蛋白的正确表达和功能对于维持细胞功能、细胞内通讯等是必需的。实现细胞稳态的一个重要方面是在发育过程中和响应于众多刺激时，在各种细胞类型中维持适当的离子浓度。大量不同类型的离子通道通过使离子跨过质膜移入和移出细胞来维持细胞稳态，并且通过使离子移动跨过细胞内细胞器(包括例如内质网、肌质网、线粒体和内吞细胞器(包括内体和溶酶体))的膜而在细胞内来维持细胞稳态。许多疾病是膜电位调节异常或钙处理异常的结果。鉴于离子通道在调节细胞中的膜电位和离子通量方面的核心重要性，鉴定可以促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具以及作为可能的治疗剂引起了极大的兴趣。
[0003]一种此类通道是瞬时受体电位C6(TRPC6)通道。TRPC6属于较大的TRP离子通道家族(参见，Desai等人,2005Eur J Physiol 451:11
‑
18；Clapham等人,2001Nat Rev.Neurosci 2:387
‑
396；Clapham,2003 Nature 426:517
‑
524)。TRPC6是钙可渗透通道，特别是非选择性钙可渗透阳离子通道。除了钙离子，TRPC6通道还可以渗透其他阳离子，例如钠。因此，TRPC6通道不仅调节细胞内钙浓度，而且还通过调节阳离子(包括钙和钠离子)的通量来调节膜电位。尽管非选择性阳离子通道(诸如TRPC6)除了其他离子通量之外尤其调节钙离子通量，但是它们在机制上与电压门控钙通道不同。通常，电压门控钙通道响应于跨膜电位差的去极化，并且可以打开以允许钙从细胞外介质内流和细胞内钙水平或浓度快速增加。相比之下，非选择性阳离子通道(诸如TRPC6)通常是信号转导门控的、持久的，并且产生不太快的离子浓度变化。它们显示出响应于第二信使二酰基甘油的产生而增加的活性(Hofmann等人,1999)。此外，TRPC6可以响应于压力的变化。这些机制差异伴随着电压门控通道和阳离子可渗透通道之间的结构差异。因此，尽管许多不同的通道在多种细胞类型中调节离子通量和膜电位并且响应于众多刺激，但是重要的是要认识到不同类别的离子通道之间显著的结构、功能和机制差异。
[0004]除其他外，TRPC6功能尤其与肌源性紧张度的调节有关。TRPC6在平滑肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞、肺动脉、主动脉、心脏、肝脏、脑和肾脏中高度表达。TRPC6的表达以及在敲除小鼠和培养的细胞中进行的实验表明，TRPC6可以为治疗高血压和其他心脏和血管病症、先兆子痫提供有用的靶标。
[0005]人TRPC6通道的突变可能导致局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)(Winn等人,2005，Reiser等人,2005)。报道为功能获得的这些突变(Reiser等人,2005)足以诱发疾病。此外，升高的TRPC6表达与肾病综合征、微小病变性疾病和糖尿病性肾病(Moller等人,2007，Thilo等人,2011)或其他肾脏病症相关。
[0006]基于其表达和其在TGF
‑
B信号传导中的作用，TRPC6还被认为在呼吸系统疾病、再狭窄、肝脏疾病、肌营养不良、纤维化疾病、疼痛、缺血和缺血再灌注损伤以及某些形式的癌症中很重要。
[0007]Yu等人研究了TRPC6通道在介导可以导致特发性肺动脉高压(IPAH)的肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用。由肺动脉平滑肌细胞(PASMC)过度增殖引起的肺血管中层肥厚是患有IPAH的患者的肺血管阻力升高的主要原因。作者发现，TRPC6在来自健康肺组织的PASMC中高度表达，而TRPC3则在其中最低表达。然而，与血压正常的患者相比，在来自IPAH患者的肺组织中的TRPC3和TRPC6的mRNA和蛋白质表达显著升高。此外，在与TRPC6siRNA一起孵育后，源自IPAH患者的PASMC细胞的增殖显著降低。基于这些结果，作者得出以下结论：TRPC6可能在介导适当的PASMC增殖方面很重要，并且TRPC6的失调可能导致在IPAH患者中观察到PASMC增殖增加和肺血管中层肥厚(Yu等人,2004 Proc Natl Acad Sci 101(38):13861
‑
6)。以下观察结果提供了进一步的支持：当与正常的受试者相比时，在IPAH患者中，增加表达的TRPC6启动子中单核苷酸多态性的频率显著更高(Yu,等人,2009Circulation 119:2313
‑
22)。
[0008]涉及IPAH中TRPC6失调的另外的证据来自波生坦的研究，波生坦是已经在临床上用于治疗IPAH的双内皮素受体阻断剂。这种抑制剂减少PASMC的增殖，但是发生这种情况的机制尚不清楚。有趣的是，波生坦既降低PASMC的增殖，也降低IPAH患者肺组织中TRPC6的表达(Kunichika等人,2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101
‑
7)。
[0009]将大鼠长期暴露于香烟烟雾(CS)导致远端肺动脉中TRPC6 mRNA和蛋白质表达增加，并且在体外使用PASMC观察到相似的作用。对培养的大鼠PASMC的尼古丁处理使TRPC6表达上调并且增加细胞内钙水平，这二者都通过TRPC6 siRNA沉默被降低(Wang等人,2014 Am J Physiol Cell Physiol306:C364
‑
73)。这些结果表明TRPC6在CS诱导的肺损伤中的作用。
[0010]证据支持TRPC6在另外的肺部障碍中的作用。在患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的肺泡巨噬细胞中，发现当与对照相比时，TRPC6表达升高(Finney
‑
Hayward等人,2010 Am J Respir Cell Mol Biol 43:296
‑
304)。在人囊性纤维化上皮细胞中，TRPC6介导的钙内流异常增加并且可能导致粘液分泌过多。siRNA
‑
TRPC6能够减少这种异常的钙内流(Antigny等人2011 Am J Resp Cell Mol Biol,44:83
‑
90)。在小鼠肺成纤维细胞中，PDGF的促纤维化活性取决于TRPC6的激活，这表明TRPC6抑制能够减少肺纤维化(Lei等人,2014Biomaterials 35:2868
‑
77)。在缺血再灌注诱导的水肿和脂多糖诱导的炎症的小鼠肺模型中证明了TRPC6在肺内皮细胞功能中的作用，其中TRPC6缺乏能够通过保持内皮屏障功能来减少急性肺损伤(Weissmann等人,2011 Nat Comm,3:649
‑
58和Tauseef本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】R4表示
‑
OCH3；及其盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其中其中A表示N；R1选自H和
‑
CH3X表示CH；R4表示
‑
OCH3；R5表示H；及其盐。6.根据权利要求1所述的化合物，其中其中A表示N；R1选自H和
‑
CH3X表示N；R4表示
‑
OCH3；R5表示H；及其盐。7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，及其盐。8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
9.一种根据权利要求8所述的化合物的药学上可接受的盐。10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐以...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：