用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了式I化合物，其中R1、R2和Cy如本文所定义。本发明专利技术涉及化合物，用于制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和通过施用所述化合物预防和/或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、疼痛、纤维化和/或增殖性疾病的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物
专利

[0001]本专利技术涉及可用于预防和/或治疗炎性障碍、自身免疫疾病、疼痛、纤维化和/或增殖性疾病的化合物。特别的是，本专利技术化合物可以抑制白介素
‑
1受体相关激酶(IRAK)，其为涉及炎性疾病、自身免疫疾病、疼痛、纤维化和/或增殖性疾病的激酶家族，并且更特别的是IRAK
‑
4。本专利技术还提供了用于制备本专利技术化合物的方法、包含本专利技术化合物的药物组合物、通过施用本专利技术化合物预防和/或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、疼痛、纤维化和/或增殖性疾病的方法。
[0002]专利技术背景
[0003]激酶涉及细胞生理的许多必需过程，例如蛋白质磷酸化。特别的是，蛋白质和脂质激酶涉及细胞的活化、生长、分化和存活。蛋白激酶可以在优选磷酸化酪氨酸残基的那些和优选磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些之间分隔开。
[0004]多年来，激酶已发展成为开发抗炎药的非常重要的靶标(Cohen，2009)。特别的是，已经将IRAK激酶并且更特别的是IRAK
‑
4鉴定为在炎症和自身免疫疾病中起作用(Ringwood和Li，2008；Wang等人，2009)。
[0005]IRAK在许多细胞类型中表达，并且介导来自多种细胞受体的信号，包括白介素(IL
‑
1)和toll
‑
样受体(TLR)。在IRAK家族中，已经鉴定了4个成员，即IRAK1
‑
4(Wang等人，2009)，并且该家族的最新成员IRAK4代表了一个有吸引力的治疗靶标(S.Li等人，2002)。实际上，认为IRAK4是IL
‑
1受体和TLR(TLR3除外)下游早期活化的关键蛋白激酶，通过快速活化IRAK1和IRAK2启动信号传导，导致先天免疫反应。此外，其它白介素例如IL
‑
18和IL
‑
33依赖于IRAK
‑
4进行信号传导。照此，致病过程涉及这些细胞因子的疾病(例如纤维化(D.Li等人，2014；McHedlidze等人，2013；Rankin等人，2010)和特应性皮炎(Salimi等人，2013))是IRAK
‑
4抑制剂治疗的潜在靶标疾病。
[0006]在表达无活性IRAK4突变体而不是野生型的小鼠中，观察到对由几种TLR激动剂触发的对感染性休克的完全抵抗以及对IL1的反应受损。此外，表达无活性IRAK4突变体而不是野生型的小鼠在几种自身免疫疾病模型中得到部分保护，例如类风湿性关节炎(Koziczak
‑
Holbro等人，2009)和多发性硬化(Staschke等人，2009)。有意义的是，类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者的血清已显示以IRAK
‑
4依赖性方式活化类浆细胞树突细胞(Chiang Yu和Grogan，2011)。最终，在患有导致IRAK4无活性的遗传缺陷的儿童中观察到复发性化脓性细菌感染。由于在携带无活性IRAK
‑
4突变的成人中未观察到这些化脓性感染，因此，IRAK
‑
4信号传导系统显然对于成人先天免疫性的某些方面是多余的。
[0007]先天免疫系统信号传导组分的失调也越来越被认为是癌症发生和发展的重要因素(Rhyasen和Starczynowski，2015)。事实上，有证据表明IL
‑
1在肿瘤细胞生长、血管生成、侵袭、耐药性和转移中起直接作用(Carmi等人，2013；Vidal
‑
Vanaclocha等人，2000)。此外，取决于肿瘤细胞环境，TLR涉及多种促肿瘤反应。作为IL
‑
1受体和TLR信号传导的重要介体，IRAK家族激酶代表了有希望的癌症药物靶标。此外，已显示几种癌症类型依赖于MYD88的活化形式，这是TLR和IL
‑
1R下游的衔接分子，其活化IRAK
‑
4。已在例如弥漫性大B细胞淋巴瘤
(DLBCL)(Ngo等人，2011)和Waldenstrom巨球蛋白血症(Treon等人，2012)中鉴定活化MYD88突变。另一份报告支持IRAK4在肿瘤学领域的作用，特别是T细胞急性淋巴母细胞白血病(T
‑
ALL)(Z.Li等人，2015)。IRAK
‑
4的药理学抑制作用已被证明可以增强T
‑
ALL对化疗剂的敏感性。
[0008]已显示IL
‑
33在纤维化和变态反应性疾病的发展中发挥作用，特别是哮喘和特应性皮炎(Nabe，2014)。由于这种细胞因子通过IRAK
‑
4依赖途径进行信号传导(Kroeger，Sullivan和Locksley，2009)，因此，这些疾病也可以代表IRAK
‑
4抑制剂的靶标。
[0009]最后，已显示几种自身炎性疾病取决于IL
‑
1活性，并且因此，IL
‑
1阻断生物制剂显示对这些患者的一些益处。痛风、幼年特发性关节炎、穆
‑
韦二氏病(Muckle
‑
Wells disease)、家族性地中海热、贝赫切特病(Behcet
’
s disease)、成人发作型斯蒂尔病(adult onset Still
’
s disease)是此类自身炎性疾病的实例(Dinarello，Simon和van der Meer，2012)。
[0010]用小分子抑制细胞因子信号传导可能有助于减少免疫炎性疾病的疾病结果(Sundberg等人，2014)。特别的是，细胞因子可能在生物体抵御病原体和感染方面发挥作用。然而，在开发免疫炎性疾病的新疗法时，一方面选择涉及途径的靶标至关重要，该途径可以在不损害适应性和/或先天免疫反应的情况下被抑制，因为同时抑制多种细胞因子反应途径可能过度削弱免疫系统。然而，对激酶的药物选择性很难实现(Bain等人，2003；Fabian等人，2005)，但是为了避免脱靶相关的副作用，特别是在长期治疗的情况下，这是高度期望的(Broekman，Giovannetti和Peters，2011；Dy和Adjei，2013；Force和Kolaja，2011)。
[0011]特别的是，近来显示，伴随使用IL
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1阻断剂(阿那白滞素(Anakinra))和TNFα阻断剂(依那西普(Etanercept))使得中性粒细胞减少和感染的风险增加。(“Public Statement on the Increased Risk of Serious Infection and Neutropenia in Patients Trested Concurrently with Kineret(Anakinra)和Enbrel(Etanercept)”，2003；Genovese等人，2004)。该发现突出了，当本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物：其中R1是包含一个或两个独立地选择的S、N或O原子的6元杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选择的氧代、卤素或C1‑4烷基取代，该烷基是未取代的或者被一个或多个卤素取代；R2是a)C1‑4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者被一个或多个独立地选择的卤素或
‑
OH取代，b)
‑
O
‑
C3‑4环烷基，该环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选择的卤素或
‑
OH取代，或c)
‑
C(＝O)NR
3a
R
3b
；Cy是6元杂芳基，其包含1或2个N原子，其被一个或两个独立地选择的R4取代基取代；每个R
3a
和R
3b
独立地选自：a)H，b)C1‑4烷基，该烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选择的卤素、
‑
OH、
‑
CN、C1‑4烷氧基或C3‑7环烷基取代，该环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选择的卤素取代，c)C3‑6环烷基，该环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选择的氧代、
‑
OH、
‑
CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或卤素取代，或d)4
‑
6元杂环烷基，其包含一个或两个独立地选择的N、S或O原子，该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选择的氧代、
‑
OH、
‑
CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或卤素取代；R
3a
和R
3b
与它们所连接的N原子一起可以形成4
‑
6元单环杂环烷基；每个R4独立地是：a)氧代，b)
‑
CN，c)
‑
OH，d)卤素，e)C1‑4烷基，其是未取代的或者被一个或多个独立地选择的卤素、
‑
OH或
‑
CN取代，f)C1‑4烷氧基，其是未取代的或者被一个或多个独立地选择的卤素、
‑
OH或
‑
CN取代，g)C3‑7环烷基，其是未取代的或者被一个或多个独立地选择的卤素、
‑
OH或
‑
CN取代；R5选自H、卤素、
‑
CH3或
‑
CF3；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其溶剂化物的盐或其代谢物。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是四氢吡喃基、二烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或1,4
‑
氧硫杂环己烷基。3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是二烷基。4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是式II：

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：