卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物、制备方法及其应用，该类化合物结构式如下，其中:R1、R2代表氢原子或卤原子。其通过7-羟基丁苯酞卤代反应合成。该化合物或其盐用于制备治疗和预防脑卒中和其他神经损伤性疾病的药物，具有较好的活性或/和药代特性。具有较好的活性或/和药代特性。具有较好的活性或/和药代特性。

【技术实现步骤摘要】
卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及新的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物，尤其是式(I)所示化合物，其制备方法、药物组合物及其在治疗和预防脑卒中和其他神经损伤性疾病中的用途。

技术介绍

[0002]脑卒中是一种常见突发性疾病,主要由脑血管血栓形成或血管破裂,脑组织供血、供氧不足引起。按照其发病原因可分为缺血性卒中和出血性卒中,其中缺血性卒中约占全部卒中类型的80％～87％。脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率及经济负担重的特点，已被世界卫生组织列为目前人类健康的最大挑战之一。神经保护药物由于可减轻或消除因缺血和再灌注导致的损害，减少大脑病理状况下的应激反应，降低炎症损伤，促进神经细胞再生和修复，减少缺血所致的神经细胞病变程度及范围，称为治疗脑卒中和改善脑卒中预后的一类主要药物。另外，神经保护剂药物也被用于其他神经损伤性疾病，如脑外伤、脊损伤、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、阿尔兹海默症等疾病治疗。但目前，临床中防止这些疾病的药物为数不多。
[0003]依达拉奉具有自由基清除和抗氧化作用，是目前已经上市的为数不多的用于治疗急性中风药物和脊髓性肌萎缩症。该药的局限性是只能实现急性期的临床应用，而且有梗塞后出血以及轻、中度肾、肝功能损害等副反应。另外一个应用于临床的药物是3-丁基苯酞(简称丁苯酞，商品名“恩必普”)，它具有抗血小板凝集和微循环重构等作用，中国专利ZL93117148.2公开了抗脑缺血的活性，但该药人体的绝对生物利用度很低，F％仅有6.94r/>±
3.86【叶仲凯，《丁苯酞的人体药代动力学研究》，中国协和医科大学博士学位论文，2004】，口服用量为0.6g/天(每日三次，每次0.2g),而静脉点滴给药为50mg/天(25mg/次，每天2次),由于生物利用度低，口服用药量是静脉点滴给药量的12倍之多。
[0004]因此，对于该类疾病预防和恢复期的长期用药，药代稳定性好、生物利用度高的口服药较注射和静脉点滴给药具有更多的优点。
[0005]本专利技术的化合物经过动物体内外的药效和药物代谢研究，证明了具有强的脑神经损伤保护作用、良好的药代稳定性和高的生物利用度，适合开发口服的脑卒中和其他神经损伤性疾病的药物。

技术实现思路

[0006]本申请的专利技术人针对现有技术的不足，经过广泛的研究，合成了一系列的化合物，并通过体外对氧化损伤的神经细胞、血管内皮细胞保护作用评价以及药物代谢稳定性，体内大鼠缺血再灌注脑卒中模型药效和药物生物利用度等试验，首次发现通式(Ⅰ)表示的化合物具有很强的药效和良好的药代特性，特别适合脑卒中和其他神经损伤性疾病的预防和治疗。专利技术人在此基础上完成本专利技术。
[0007]本专利技术的目的在于提供式(Ⅰ)所示的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或者前药：
[0008][0009]其中，R1、R2为H,F,Cl,Br中的任意一种，且R1、R2不同时为H。
[0010]更进一步地，本专利技术具有代表性的化合物为化合物1-9，依次为4-氟-7-羟基丁苯酞、6-氟-7-羟基丁苯酞、4,6-二氟-7-羟基丁苯酞、4-氯-7-羟基丁苯酞、6-氯-7-羟基丁苯酞、4,6-二氯-7-羟基丁苯酞、4-溴-7-羟基丁苯酞、6-溴-7-羟基丁苯酞和4,6-二溴-7-羟基丁苯酞。
[0011]本专利技术的另一目的在于提供式(Ⅰ)化合物的制备方法。
[0012]下面具体描述式(Ⅰ)新的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物的制备方法，本专利技术的化合物可以通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下描述。
[0013]式(Ⅰ)的化合物可以通过如下的方法制备：
[0014][0015]上述卤代化试剂包括氟代试剂、氯代试剂和溴代试剂，其中氟代试剂优选为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(F-TEDA-BF4)；氯代试剂优选为N-氯代琥珀酰亚胺；溴代试剂优选为N-溴代琥珀酰亚胺。
[0016]将7-羟基丁苯酞溶于低级醇或乙腈等有机溶剂中，按照摩尔比1:1-1:2.5加入卤代化试剂，0-10％的Lewis酸，在室温至回流条件下反应0.5～72小时，得到相应的化合物。
[0017]本专利技术的另一个目的是提供式(Ⅰ)所述卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物的一种或多种为主要活性成分的药物组合物。
[0018]本专利技术的再一个目的就是提供式(Ⅰ)所述卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物，以及含有式(Ⅰ)化合物为主要活性成分的药物组合物在制备预防或治疗抗脑卒中和神经损伤疾病药物中的应用。
[0019]本专利技术的医药用途，其中脑卒中疾病包括缺血性脑卒中，出血性脑卒中。
[0020]本专利技术的医药用途，其中神经损伤性疾病为脑外伤、脊损伤、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、阿尔兹海默症等疾病，包括但不限于所述疾病。
[0021]将本专利技术的式(Ⅰ)所示化合物用来制备抗脑卒中和神经损伤疾病药物时，可以单独使用，或者将其与药用辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等或注射给药的粉针剂、溶液剂。
[0022]本专利技术的化合物具有以下优异特性：
[0023](1)在神经细胞、血管内皮细胞的氧化损伤保护作用实验中，本专利技术化合物具有显著的神经细胞、血管内皮细胞保护作用。与依达拉奉和丁苯酞相比，本专利技术化合物具有更强的保护作用和更宽的浓度范围。
[0024](2)在原代肝细胞的稳定性试验中，本专利技术化合物具有显著的药物代谢稳定性。与7羟基丁苯酞相比，代谢稳定提高了30-70％。
[0025](3)在SD大鼠体内PK研究中，代表性化合物6的口服给药表现出优异的药代动力学特性，生物利用度高达81.1％。
[0026](4)大鼠缺血性脑卒中模型的抗脑卒中试验中，口服的化合物6可明显降低大鼠缺血再灌注对大脑的损伤。具体表现在即使小剂量1.0mg/kg给药时，也能明显减少脑梗塞面积，具有显著的抑制缺血再灌注大鼠模型的脑梗死的效果。说明该化合物具有明显药效和很好的生物利用度。
具体实施方式
[0027]下面用具体实施例来进一步说明本专利技术的内容，但并不以任何方式意味着对本专利技术进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
[0028]下列实施例所涉及的部分原材料的规格型号如下：
[0029]核磁共振仪：Bruker Avance
ꢀⅢꢀ
500，TMS为内标
[0030]高分辨质谱：LTQ Orbitrap Discovery(Thermo Scientific,Germany)
[0031]高压液相系统(分析)：Waters公司，515型双泵，996检测器
[0032]中压色谱系统：步琦C-601双泵，接收器C-660；Armen spot II中压系本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构如式（Ⅰ）所示的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物及其药学上可接受的盐、酯或前体药物：式（Ⅰ）其中所述R1、R2为H、F、Cl、Br中的任意一种，且 R1、R2不同时为H。2.根据权利要求1结构如式（Ⅰ）所示的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物及其药学上可接受的盐、酯或前体药物，所述化合物为：4-氟-7-羟基丁苯酞、6-氟-7-羟基丁苯酞、4,6-二氟-7-羟基丁苯酞、4-氯-7-羟基丁苯酞、6-氯-7-羟基丁苯酞、4,6-二氯-7-羟基丁苯酞、4-溴-7-羟基丁苯酞、6-溴-7-羟基丁苯酞、4,6-二溴-7-羟基丁苯酞。3.根据权利要求1或2所述卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将7-羟基丁苯酞溶于有机溶剂中，加入卤代化试剂， 加或不加Lewis酸，反应得到相应的化合物。4.根据权利要求3所述卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为低级醇或乙腈；所述卤代试剂包括氟代试剂、氯代试剂和溴代试剂，其中氟代试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑智慧，路新华，马瑛，朱京童，李业英，徐岩，封玉彬，刘继峰，崔晓兰，栗若兰，任晓，沈文斌，林洁，张雪霞，高健，
申请(专利权)人：华北制药集团新药研究开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：