氨基甲酸酯衍生物及其用途制造技术

本公开涉及式(I)的化合物：和它们的前药、可药用盐、药物组合物、使用方法和它们的制备方法。本文中公开的化合物可用于通过抑制炎症小体来抑制IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基甲酸酯衍生物及其用途
[0001]公开领域本公开涉及可具有炎症小体抑制活性并因此可用于人体或动物体的治疗方法的氨基甲酸酯衍生物、其前药及可药用盐。本公开还涉及这些化合物的制备方法、包含它们的药物组合物和它们在牵涉炎症小体活性的病症，如炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病和肿瘤疾病的治疗中的用途。
[0002]背景自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。促炎因子之一是由活化的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系统的其它组成部分如树突细胞产生的白细胞介素
‑
1(IL
‑
1)。IL
‑
1牵涉各种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621
–
68)。
[0003]在人类中，22种NLR蛋白质根据它们的N端结构域分成四个NLR子家族。NLRA含有CARD
‑
AT结构域，NLRB(NAIP)含有BIR结构域，NLRC(包括NOD1和NOD2)含有CARD结构域，且NLRP含有pyrin结构域。多个NLR家族成员与炎症小体形成有关。
[0004]尽管炎症小体活化看似已成为对病原体的宿主免疫的重要组成部分，但NLRP3炎症小体的独特之处在于其响应内源性无菌危险信号活化的能力。已经阐明许多这样的无菌信号，并且它们的形成与特定疾病状态有关。例如，在痛风患者中发现的尿酸晶体是NLRP3活化的有效触发因素。类似地，在动脉粥样硬化患者中发现的胆固醇晶体也可促进NLRP3活化。无菌危险信号作为NLRP3活化剂的作用的认知导致IL
‑
1和IL
‑
18牵涉种类繁多的病理生理适应症，包括代谢病症、生理病症、炎性病症、血液病症和免疫病症。
[0005]本公开源于提供用于特异性调控NLRP3依赖性细胞过程的另外的化合物的需要。特别地，与现有化合物相比具有改进的物理化学、药理学和药学性质的化合物是理想的。
[0006]概述在一些方面，本公开尤其提供式(I)的化合物：或其前药、溶剂化物或可药用盐，其中：X是O或NR5；R1是C3‑
C
16
环烃基、5
‑
至10
‑
元杂芳基或C5‑
C
10
芳基，其中所述C3‑
C
16
环烃基、5
‑
或6
‑
元杂芳基或C5‑
C
10
芳基任选被一个或多个R
1S
取代；各R
1S
独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6烃氧基、卤素或CN；其中所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C
10
芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基或C1‑
C6烃氧基任选被一个或多个R
1SS
取代；
各R
1SS
独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、
‑
O
‑
(C3‑
C8环烃基)、
‑
O
‑
(C5‑
C6芳基)、
‑
O
‑
(5
‑
或6
‑
元杂芳基)、
‑
O
‑
(C3‑
C8杂环烃基)、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代；Q是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代；R2是5
‑
至10
‑
元杂芳基或4
‑
至8
‑
元杂环烃基；其中所述5
‑
至10
‑
元杂芳基或4
‑
至8
‑
元杂环烃基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代；R3是H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、氧代或R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I
’
)的化合物：或其前药、溶剂化物或可药用盐，其中：R1是C3‑
C
16
环烃基、5
‑
至10
‑
元杂芳基或C5‑
C
10
芳基，其中所述C3‑
C
16
环烃基、5
‑
或6
‑
元杂芳基或C5‑
C
10
芳基任选被一个或多个R
1S
取代；各R
1S
独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6烃氧基、卤素或CN；其中所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C
10
芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基或C1‑
C6烃氧基任选被一个或多个R
1SS
取代；各R
1SS
独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、
‑
O
‑
(C3‑
C8环烃基)、
‑
O
‑
(C5‑
C6芳基)、
‑
O
‑
(5
‑
或6
‑
元杂芳基)、
‑
O
‑
(C3‑
C8杂环烃基)、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代；Q是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代；R2是5
‑
至10
‑
元杂芳基或4
‑
至8
‑
元杂环烃基；其中所述5
‑
至10
‑
元杂芳基或4
‑
至8
‑
元杂环烃基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代；R3是H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、氧代或R
3S
取代；各R
3S
独立地选自
‑
OC(=O)R
3Sa
或5
‑
至6
‑
元杂环烃基；其中所述5
‑
或6
‑
元杂环烃基任选被一个或多个
‑
OH、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代；R
3Sa
是任选被一个或多个
‑
OH、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、氧代或
‑
C(=O)OR
3Sb
取代的C1‑
C6烷基；R
3Sb
是4
‑
至8
‑
元杂环烃基或
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
(4
‑
至8
‑
元杂环烃基)；其中所述4
‑
至8
‑
元杂环烃基或
‑
(C1‑
C6烷基)
‑
(4
‑
至8
‑
元杂环烃基)任选被一个或多个
‑
OH、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代；R4是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH
(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代；和R6是H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II
’
)：或其前药、溶剂化物或可药用盐。3.前述权利要求任一项的化合物，其中X是O。4.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的C3‑
C
16
环烃基。5.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的5
‑
至10
‑
元杂芳基。6.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的5
‑
或6
‑
元杂芳基。7.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的6
‑
元杂芳基。8.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的吡啶基。9.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的吡嗪基。10.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是。11.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是。12.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是。13.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是。14.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是。15.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是。
16.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的C5‑
C
10
芳基。17.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的C5‑
C6单环芳基。18.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个R
1S
取代的苯基。19.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个R
1S
取代的苯基。20.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是、或。21.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被两个R
1S
取代的苯基。22.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是、、、、或。23.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被三个R
1S
取代的苯基。24.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是、、,、或。25.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是、或。26.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被独立地选自C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烃基、C1‑
C6烃氧基、卤素或CN的一个或多个取代基取代的苯基。27.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、环丙基、氯或
‑
CN的一个或多个取代基取代的苯基。
28.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的苯基，所述C1‑
C6烷基任选被一个或多个R
1SS
取代。29.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的苯基。30.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的苯基，所述C1‑
C6烷基被一个或多个C1‑
C6烷基取代。31.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的苯基，所述C1‑
C6烷基被一个或多个
‑
O
‑
(C5‑
C6芳基)取代。32.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的苯基，所述C1‑
C6烷基被一个或多个卤素取代。33.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的苯基，所述C1‑
C6烷基被一个、两个或三个F取代。34.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C2‑
C6烯基取代的苯基，所述C2‑
C6烯基任选被一个或多个R
1SS
取代。35.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C2‑
C6烯基取代的苯基。36.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C2‑
C6炔基取代的苯基，所述C2‑
C6炔基任选被一个或多个R
1SS
取代。37.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C2‑
C6炔基取代的苯基。38.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C3‑
C8环烃基取代的苯基，所述C3‑
C8环烃基任选被一个或多个R
1SS
取代。39.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C3‑
C8环烃基取代的苯基。40.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C5‑
C6芳基取代的苯基，所述C5‑
C6芳基任选被一个或多个R
1SS
取代。41.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C5‑
C6芳基取代的苯基。42.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个5
‑
或6
‑
元杂芳基取代的苯基，所述5
‑
或6
‑
元杂芳基任选被一个或多个R
1SS
取代。43.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个5
‑
或6
‑
元杂芳基取代的苯基。44.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C3‑
C8杂环烃基取代的苯基，所述C3‑
C8杂环烃基任选被一个或多个R
1SS
取代。45.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或C3‑
C8杂环烃基取代的苯基。46.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烃氧基取代的苯基，所述C1‑
C6烃氧基任选被一个或多个R
1SS
取代。47.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或C1‑
C6烃氧基取代的苯基。48.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烃氧基取代的苯基，所述C1‑
C6烃氧基被一个或多个C5‑
C6芳基取代。49.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是被一个或多个C1‑
C6烃氧基取代的苯基，所述C1‑
C6烃氧基被一个或多个C1‑
C6卤代烷基取代。
50.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是是是是或。51.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1S
是C1‑
C6烷基。52.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1S
是C1‑
C6烃氧基。53.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1S
是C5‑
C6芳基。54.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1S
是5
‑
或6
‑
元杂芳基。55.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1S
是C3‑
C8杂环烃基。56.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1S
是卤素或CN。57.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是C1‑
C6烷基。58.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是C5‑
C6芳基。59.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是苯基。60.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是5
‑
或6
‑
元杂芳基。61.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是C3‑
C8杂环烃基。62.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是
‑
O
‑
(C5‑
C6芳基)。63.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是
‑
O
‑
(苯基)。64.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是
‑
O
‑
(5
‑
或6
‑
元杂芳基)。65.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是
‑
O
‑
(C3‑
C8杂环烃基)。66.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基或
C1‑
C6卤代烃氧基。67.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是卤素、
‑
CN或氧代。68.前述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R
1SS
是
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)或
‑
N(C1‑
C6烷基)2。69.前述权利要求任一项的化合物，其中Q是任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代的甲基。70.前述权利要求任一项的化合物，其中Q是甲基。71.前述权利要求任一项的化合物，其中R2是任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代的5
‑
至10
‑
元杂芳基。72.前述权利要求任一项的化合物，其中R2是任选被一个或多个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烃基、C5‑
C6芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、C3‑
C8杂环烃基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烃氧基、C1‑
C6卤代烃氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代取代的吡唑基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺瑟拉有限公司，
类型：发明
国别省市：