聚合物颗粒制造技术

本发明专利技术涉及聚合物颗粒。本发明专利技术涉及单分散交联水凝胶聚合物颗粒，其包含由(a)亲水乙烯基单体形成的聚合物；和(b)包含至少两个乙烯基的交联剂。本发明专利技术还涉及具有100nm至1500nm的Z

【技术实现步骤摘要】
聚合物颗粒
[0001]本申请是申请号为201680054042.0、申请日为2016年7月19日、优先权日为2015年7月20日、专利技术名称为“聚合物颗粒”的专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及在生物分析和其他应用中有用的单分散聚合物颗粒，以及用于制备单分散聚合物颗粒的方法中的种子颗粒。本专利技术还涉及用于制备这样的颗粒的方法，以及在这样的方法中使用的中间体和使用该颗粒的方法，以及其他主题。

技术介绍

[0003]乳液聚合可用于形成50
‑
1,000nm的相对单分散的聚合物颗粒。但是，单分散聚合物颗粒的形成有着许多重要的限制。首先，所有的颗粒必须以相同批次的一部分并且在相对于聚合时间较短的时间跨度内形成。其次，需要控制生长条件以确保在所有颗粒中聚合物颗粒的生长均是相同的。第三，由于该方法要求单体从大的储存液滴中转移并溶胀成生长的颗粒，所以颗粒或者不交联，或者具有非常低的交联水平，因为更高水平的交联将防止颗粒溶胀。
[0004]沉淀或分散聚合可用于产生0.5
‑
10微米的较大颗粒。沉淀聚合在溶解单体但不溶解聚合物的溶剂(例如醇)中进行。当聚合物从溶液中沉淀出来并且在短时间跨度内发生颗粒形成时，可以实现单分散性。需要相对较大量的空间稳定剂来在沉淀后使颗粒稳定。稳定剂的量和类型可以改变颗粒的尺寸，并且可以通过使用高含量的交联剂来获得多孔颗粒。然而，沉淀聚合中的条件难以控制，例如，控制孔隙度是非常困难的，这是当聚合物从溶液中沉淀出来时如何形成孔结构的结果。沉淀聚合的困难意味着在实践中几乎不可能制备具有相同单体组成和孔隙度的多孔颗粒，其尺寸变化非常有限。
[0005]解决其中一些问题的一种方式是通过一种两阶段方法来制备交联多孔或固体单分散聚合物颗粒，该方法被称为Ugelstad方法，以已故的John Ugelstad教授命名，其记载于例如EP
‑
B
‑
3905和US
‑
A
‑
4530956中。一种改进的Ugelstad方法记载于WO 00/61647中。在Ugelstad方法中，合适地通过乳液聚合制备的种子颗粒通过种子悬浮聚合分两步转化为单分散颗粒。在第一步中，通过制备相对较低分子量的不溶于水的物质的微细(例如亚微米)水性乳液然后加入与水混溶的有机溶剂(例如丙酮)使不溶于水的物质扩散到种子颗粒中，来使种子颗粒溶胀。方便的是，该不溶于水的物质为热活化聚合引发剂。在第二步中，除去溶剂，将不溶于水的物质锁定在种子颗粒中，并且种子颗粒吸收大量的单体以及交联剂。在例如通过加热使引发剂活化来引发聚合之后，制备了较大的聚合物颗粒。因此，Ugelstad方法包括通过乳液聚合制备种子颗粒以及通过悬浮聚合使种子颗粒膨胀。前述现有技术中记载的最小单分散颗粒具有1μm的平均直径。
[0006]在Ugelstad方法的一个简化方案中，增强的溶胀能力可以简单地通过使用低聚种子颗粒来实现，例如其中低聚物重均分子量对应于至多50个单体单元(在聚苯乙烯的情况下分子量为约5000)。这记载于US 4530956中。在WO2010/125170中记载的Ugelstad方法的另一方案中，可以使用低聚种子颗粒来制造平均直径在亚微米范围内的单分散颗粒。
[0007]通过如上所述的Ugelstad方法及其变形方案制成的颗粒由疏水单体如苯乙烯通
常使用在水性(连续相)体系中的油(不连续相)来制成。因此，所得的聚合物颗粒是疏水的。当用于生物应用时，疏水颗粒遭受非特异性吸收的问题。这意味着疏水聚合物颗粒在用于生物应用之前通常进行表面改性以增加表面的亲水性。
[0008]US 2014/0073715记载了制备单分散亲水颗粒的方法。该方法使用在聚合形成颗粒的单体中添加有疏水保护基团的单体，然后除去保护基团。这种方法提供了良好的结果。然而，添加和除去保护基增加了该方法的复杂性，并且可能限制了可用于该方法中的不同类型单体的数量。
[0009]显而易见的是，已知的单分散聚合物颗粒和制造这类颗粒的方法受到许多限制。因此需要新的单分散聚合物颗粒和新的制备方法。
[0010]本专利技术的目的在于提供具有低变异系数(CV)和/或低％多分散性的单分散聚合物颗粒以及制备单分散聚合物颗粒的方法。本专利技术的目的还在于提供适合用于制造这类单分散颗粒的种子颗粒。

技术实现思路

[0011]本专利技术部分地基于对包含亲水低聚物的种子颗粒可用于形成交联单分散聚合物颗粒的新方法的认识。
[0012]根据本专利技术的第一方面，提供了单分散交联水凝胶聚合物颗粒，其包含由以下形成的聚合物：(a)log P
oct/wat
(log P)小于约1的亲水乙烯基单体；以及(b)包含至少两个乙烯基的交联剂。
[0013]本专利技术的第二方面提供了具有100nm至1500nm的Z
‑
平均直径的单分散种子颗粒，其中每个种子颗粒包含多个聚N,N
‑
二甲基丙烯酰胺的非交联低聚物。
[0014]本专利技术的第三方面提供了形成单分散种子颗粒的方法。该方法包括将N,N
‑
二甲基丙烯酰胺、稳定剂、自由基引发剂和链转移剂溶解在有机溶剂中以形成反应混合物；以及加热反应混合物以使引发剂活化；从而形成单分散种子颗粒。
[0015]第四方面包括本专利技术的种子颗粒用于形成单分散交联水凝胶聚合物颗粒的用途。所述单分散交联水凝胶聚合物颗粒可为交联聚丙烯酰胺颗粒。所述种子颗粒可是第二方面的种子颗粒。所述种子颗粒可是通过第三方面的方法可获得或获得的种子颗粒。
[0016]第五方面提供了形成单分散交联水凝胶聚合物颗粒的方法。所述方法包括在水溶液中形成至少2重量％的亲水乙烯基单体的溶液(a)，所述水溶液还包含含有至少两个乙烯基的交联剂；在有机溶剂中形成稳定剂的溶液(b)，其中所述有机溶剂不与水混溶，并且其中溶液(a)和溶液(b)中的至少一种包含自由基引发剂；；将溶液(a)和(b)混合以形成油包水乳液(c)并且将单分散种子颗粒添加到乳液中；使单分散种子颗粒在乳液中形成溶胀的颗粒；以及使溶胀的颗粒聚合以形成单分散交联水凝胶聚合物颗粒。所述种子颗粒可以是第二方面的种子颗粒。所述种子颗粒可以是通过第三方面的方法可获得或获得的种子颗粒。
[0017]第六方面提供了形成单分散交联水凝胶聚合物颗粒的方法。所述方法包括在水溶液中形成至少2重量％的亲水乙烯基单体的溶液(a)，所述水溶液还包含链转移剂；在有机溶剂中形成稳定剂的溶液(b)，其中所述有机溶剂不与水混溶，并且其中溶液(a)和溶液(b)中的至少一种包含自由基引发剂；将溶液(a)和(b)混合以形成油包水乳液(c)并且将单分
散种子颗粒添加到乳液中；使单分散种子颗粒在乳液中形成溶胀的颗粒；使溶胀的颗粒聚合以形成单分散聚合物颗粒；在有机溶剂中形成稳定剂的溶液(d)，其中所述有机溶剂不与水混溶；在水溶液中形成至少2重量％的亲水乙烯基单体的溶液(e)，所述水溶液还包含含有至少两个乙烯基的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有100nm至1500nm的Z
‑
平均直径的单分散种子颗粒，其中每个种子颗粒包含多个聚N,N
‑
二甲基丙烯酰胺的非交联低聚物。2.权利要求1的种子颗粒，其中所述低聚物的重均分子量(Mw)为2,000Da至100,000Da。3.权利要求1或2的种子颗粒，其中所述低聚物的Mw为5,000Da至70,000Da；任选地为6,000Da至40,000Da；进一步任选地为7,000Da至50,000Da或为8,000Da至40,000Da。4.权利要求1至3中任一项的种子颗粒，其中所述颗粒具有在有机溶剂中在稳定剂和链转移剂的存在下通过N,N
‑
二甲基丙烯酰胺的自由基引发聚合形成的种子颗粒的特征。5.权利要求1至4中任一项的种子颗粒用于形成单分散交联水凝胶聚合物颗粒的用途，任选地其中所述单分散交联水凝胶聚合物颗粒是交联聚丙烯酰胺颗粒。6.权利要求5的用途，其中所述单分散交联水凝胶聚合物颗粒包含由以下形成的聚合物：(a)log P
oct/wat
(log P)小于约1的亲水乙烯基单体；以及(b)包含至少两个乙烯基的交联剂。7.权利要求6的用途，其中所述亲水乙烯基单体的log P小于约0.6，任选地其中log P小于约0.3，进一步任选地其中log P小于约0。8.权利要求6或权利要求7的用途，其中所述亲水乙烯基单体的log P为0.5至
‑
2，任选地其中log P为0至
‑
2。9.权利要求6至8中任一项的用途，其中所述亲水乙烯基单体为丙烯酰胺单体和/或丙烯酸酯单体。10.权利要求6至9中任一项的用途，其中所述亲水乙烯基单体包括式(I)的至少一种化合物：其中：R1为
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；R2为
‑
OR3或
‑
N(R4)R5；R3为
‑
H、
‑
C1‑
C6烷基或
‑
C1‑
C6醇；以及R4和R5彼此独立地选自
‑
H、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6醇，其中，在化学上可能的情况下，R3和/或R4和/或R5任选地各自独立地被1至5个在每种情况下各自独立地选自以下的取代基取代：氧代基、＝NR
a
、＝NOR
a
、卤素、硝基、氰基、NR
a
R
a
、NR
a
S(O)2R
a
、NR
a
CONR
a
R
a
、NR
a
CO2R
a
、OR
a
；SR
a
、S(O)R
a
、S(O)2OR
a
、S(O)2R
a
、S(O)2NR
a
R
a
、CO2R
a
C(O)R
a
、CONR
a
R
a
、C1‑
C4‑
烷基、C2‑
C4‑
烯基、C2‑
C4‑
炔基、C1‑
C4卤代烷基；其中R
a
在每种情况下独立地选自：H和C1‑
C4烷基。11.权利要求10的用途，其中R1为
‑
H或
‑
CH3，任选地其中R1为
‑
H。12.权利要求10或权利要求11的用途，其中R2为
‑
OR3。13.权利要求10至12中任一项的用途，其中R3为
‑
H。
14.权利要求10至13中任一项的用途，其中R4为
‑
H或
‑
C1‑
C6烷基，任选地其中R4为
‑
H。15.权利要求10至14中任一项的用途，其中R5可为
‑
H或
‑
C1‑
C6烷基，任选地其中R5为
‑
H。16.权利要求6至15中任一项的用途，其中所述亲水乙烯基单体选自或包括至少一种丙烯酰胺单体、丙烯酸单体、甲基丙烯酰胺单体或甲基丙烯酸单体。17.权利要求6至16中任一项的用途，其中所述亲水乙烯基单体选自或包括丙烯酰胺、羟甲基丙烯酰胺、羟乙基丙烯酰胺、[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、3
‑
丙烯酰胺基丙酸、甲基丙烯酰胺、2
‑
羟乙基甲基丙烯酰胺、(3
‑
氨基丙基)甲基丙烯酰胺、或丙烯酸2
‑
羟乙酯；任选地其中亲水乙烯基单体选自或包括丙烯酰胺(丙
‑2‑
烯酰胺)、羟甲基丙烯酰胺、羟乙基丙烯酰胺、三羟甲基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2
‑
羟乙酯和丙烯酸中的至少一种。18.权利要求6至17中任一项的用途，其中所述亲水乙烯基单体包括伯酰胺基团(
‑
C(O)NH2)。19.权利要求6至18中任一项的用途，其中所述交联剂为双官能、三官能或四官能丙烯酰胺，任选地其中所述交联剂为双官能丙烯酰胺。20.权利要求6至19中任一项的用途，其中所述交联剂包括式(IIa)或(IIb)的至少一种化合物：其中R6选自
‑
C1‑
C6烷基
‑
、
‑
C1‑
C6杂烷基、
‑
C1‑
C6环烷基
‑
、
‑
C1‑
C6羟烷基
‑
、
‑
C1‑
C6醚
‑
或包含2至100个C2‑
C3醚单元的聚醚；R7和R8各自独立地选自
‑
H、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6杂烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
C1‑
C6羟烷基或
‑
C1‑
C6醚；R9为
‑
N(R
11
)C(O)CH＝CH2；R
10
选自
‑
H和
‑
N(R
12
)C(O)CH＝CH2；以及R
11
和R
12
各自独立地选自
‑
H、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6杂烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
C1‑
C6羟烷基或
‑
C1‑
C6醚；任选地其中，在化学上可能的情况下，R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
中的一个或多个独立地被1至5个在每种情况下各自独立地选自以下的取代基取代：氧代基、＝NR
a
、＝NOR
a
、卤素、硝基、氰基、NR
a
R
a
、NR
a
S(O)2R
a
、NR
a
CONR
a
R
a
、NR
a
CO2R
a
、OR
a
；SR
a
、S(O)R
a
、S(O)2OR
a
、S(O)2R
a
、S(O)2NR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G福农，PNP伦德伯格，MT戈克曼，S拉森，W格洛姆，H约翰逊，R施密德，L基拉斯，
申请(专利权)人：生命科技公司，
类型：发明
国别省市：