噻吩并[3,2-B]吡咯[3,2-D]哒嗪酮衍生物和其作为用于治疗癌症、肥胖和糖尿病相关病症的PKM2衍生物的用途制造技术

本文描述了调节丙酮酸激酶活性的化合物、药物组合物和其使用方法。这些化合物由式(I)表示：其中R2、L1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻吩并[3,2
‑
B]吡咯[3,2
‑
D]哒嗪酮衍生物和其作为用于治疗癌症、肥胖和糖尿病相关病症的PKM2衍生物的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年2月13日提交的美国临时申请第62/805,040号的权益，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。


技术介绍

[0003]丙酮酸激酶(PK)是一种代谢酶，其在糖酵解期间将磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸。哺乳动物中存在四种PK同种型：L和R同种型(来自PKLR基因)分别在肝脏和红细胞中表达，且PKM基因编码两种剪接变异体，即在大多数成人组织中表达的M1同种型和在胚胎发育期间和在包括肾脏和造血干细胞的一些成人组织中表达的M2同种型。许多肿瘤细胞也表达PKM2。对PKM2进行调节(例如抑制或活化)可有效地治疗多种病症，例如癌症、肥胖、糖尿病性疾病(例如糖尿病性肾病(DN))、冠状动脉疾病(CAD)、布鲁姆综合征(Bloom Syndrome，BS)、自身免疫病状和增生依赖性疾病(例如良性前列腺增生(BPH))。

技术实现思路

[0004]本文描述活化PKR和/或调节PKM2、野生型和/或突变型酶(例如本文所述的那些)的式(I)化合物和其内涵盖的化合物、表1
‑
3的化合物(在本文中统称为“所公开的化合物”)其药学上可接受的盐。
[0005]在一个实施例中，本文提供了由以下结构式表示的化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐。下文提供了每个变量的定义。
>[0008]在一个特定实施例中，化合物或其药学上可接受的盐选自表1
‑
3的化合物中的任一种。
[0009]在另一实施例中，本文提供一种药物组合物，其包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂或稀释剂。
[0010]本公开进一步提供一种治疗个体的贫血的方法，其包含向个体施用有效量的(1)所公开的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂的药学上可接受的组合物。在某些实施例中，贫血是红细胞生成障碍性贫血，例如I型、II型、III型或IV型先天性红细胞生成障碍性贫血。
[0011]本公开进一步提供一种治疗个体的镰状细胞病的方法，其包含向个体施用有效量
的(1)所公开的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂的药学上可接受的组合物。
[0012]本公开进一步提供一种治疗个体的溶血性贫血(例如由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血，Blood Cells Mol Dis,2011；46(3):206)的方法，其包含向个体施用有效量的(1)所公开的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂的药学上可接受的组合物。
[0013]在某些实施例中，溶血性贫血为遗传性和/或先天性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血、慢性疾病贫血、非球形红细胞溶血性贫血或遗传性球形红细胞症。在某些实施例中，溶血性贫血为遗传性和/或先天性溶血性贫血、获得性溶血性贫血或作为多系统疾病的一部分的贫血。在某些实施例中，溶血性贫血为先天性贫血。在某些实施例中，溶血性贫血为遗传性的(例如非球形红细胞溶血性贫血或遗传性球形红细胞症)。
[0014]本公开进一步提供一种治疗个体的地中海贫血症(例如β
‑
地中海贫血症)、遗传性球形红细胞症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症(或Bassen
‑
Kornzweig综合征)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血(例如先天性贫血(例如酶病))、镰状细胞病或慢性疾病贫血的方法，其包含向个体施用有效量的(1)所公开的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂的药学上可接受的组合物。在一个实施例中，获得性溶血性贫血包含先天性贫血。在某些实施例中，所提供的方法用于治疗地中海贫血症。在某些实施例中，地中海贫血症为β
‑
地中海贫血症。
[0015]本公开进一步提供一种治疗个体的丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的方法，所述方法包含向个体施用有效量的(1)所公开的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂的药学上可接受的组合物。在某些实施例中，PKD是PKR的缺乏。在某些实施例中，PKR的缺乏与丙酮酸激酶R突变相关。
[0016]本文所述的化合物和药物组合物是与野生型相比具有较低活性的PKR的活化剂，因此可用于本公开的方法。在某些实施例中，PKR是野生型。在某些实施例中，PKR是突变体。PKR中的此类突变可影响酶活性(催化效率)、调节特性(由果糖双磷酸(FBP)/ATP调节)和/或酶的热稳定性。此类突变的实例描述于Valentini等人,JBC 2002中。由所公开的化合物活化的突变体的一些实例包括G332S、G364D、T384M、R479H、R479K、R486W、R532W、K410E、R510Q和R490W。不受理论束缚，在某些实施例中，所公开的化合物通过活化FBP非反应性PKR突变体、使稳定性降低的突变体恢复热稳定性或使受损突变体恢复催化效率来影响PKR突变体的活性。本专利技术化合物针对PKR突变体的活化活性可遵循实例中描述的方法进行测试。在某些实施例中，所公开的化合物也是野生型PKR的活化剂。
[0017]在一个实施例中，本公开提供一种用于活化有需要的个体的红细胞中的PKR的方法，其包含向个体施用有效量的(1)所公开的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂的药学上可接受的组合物。在某些实施例中，PKR是野生型。在某些实施例中，PKR是突变体。
[0018]在一个实施例中，突变型PKR选自G332S、G364D、T384M、K410E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q和R490W。在某些实施例中，突变型PKR选自A468V、A495V、I90N、T408I和
Q421K以及R498H。在某些实施例中，突变型PKR是R532W、K410E或R510Q。
[0019]本公开进一步提供一种用于调节有需要的个体的丙酮酸激酶M2(PKM2)活性(其调节PKM2、野生型和/或突变型酶，例如本文所述的那些)的方法，其包含向个体施用有效量的(1)所公开的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂的药学上可接受的组合物。
[0020]在另一实施例中，提供了一种调节(例如，提高或降低)有需要的个体的PKM2活性水平的方法，其包含向所述个体施用有效量的所公开的化合物。在一些实施例中，本文所述的化合物或组合物用于将PKM2维持于其活性构象或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中在化合价允许时，U1、U2和U3各自独立地为N、O、S、C或CR1；在化合价允许时，U4、U6和U7各自独立地为N或C；在化合价允许时，U5为N、NR3或CR4；m为1或2；环A为苯基、U8为N或CR1；R1的每个实例独立地为氢或C1‑
C6烷基；L1为
‑
S
‑
、
‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)CH2‑
、
‑
CH2S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2CH2‑
、
‑
CH2S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)
‑
、
‑
NR5S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)NR5‑
、
‑
S(＝O)(＝NR5)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR5‑
、
‑
N(R5)C(＝O)
‑
、
‑
NR5C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)NR5‑
、
‑
NR5‑
、
‑
C(＝S)NR5‑
、
‑
N(R5)C(＝S)
‑
或
‑
(CR
j
R
k
)
q
‑
；R2为C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、3至8元杂环基、6至14元芳基或5至14元杂芳基，其中所述烷基任选地经0至3个各自独立地选自卤素、OH、CN和NR5R5的基团取代，且其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地在每个可取代环碳原子处经R
p
取代，且任选地在每个可取代环氮原子处经R
nc
取代；或
‑
L1‑
R2为
‑
H、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
OH、Br、C1‑
C6卤烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、3至8元杂环基、6至14元芳基或5至14元杂芳基；其中每个烷基和烯基任选地经0至3个各自独立地选自卤素、OH、CN和NR5R5的基团取代，且其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地在每个可取代环碳原子处经R
p
取代，且任选地在每个可取代环氮原子处经R
nc
取代；R
p
的每个实例独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
OR
c3
、
‑
SR
c3
、
‑
N(R
c3
)2、
‑
C(＝O)N(R
c3
)2、
‑
N(R
c3
)C(＝O)R
c3
、
‑
C(＝O)R
c3
、
‑
C(＝O)OR
c3
、
‑
OC(＝O)R
c3
、
‑
S(＝O)R
c3
、
‑
S(＝O)2R
c3
、
‑
S(＝O)OR
c3
、
‑
OS(＝O)R
c3
、
‑
S(＝O)2OR
c3
、
‑
OS(＝O)2R
c3
、
‑
S(＝O)N(R
c3
)2、
‑
S(＝O)2N(R
c3
)2、
‑
N(R
c3
)S(＝O)R
c3
、
‑
N(R
c3
)S(＝O)2R
c3
、
‑
N(R
c3
)C(＝O)OR
c3
、
‑
OC(＝O)N(R
c3
)2、
‑
N(R
c3
)C(＝O)N(R
c3
)2、
‑
N(R
c3
)S(＝O)N(R
c3
)2、
‑
N(R
c3
)S(＝O)2N(R
c3
)2、
‑
N(R
c3
)S(＝O)OR
c3
、
‑
N(R
c3
)S(＝O)2OR
c3
、
‑
OS(＝O)N(R
c3
)2、
‑
OS(＝O)2N(R
c3
)2；或者
与相邻环碳原子连接的R
p
的两个实例可与其所连接的碳原子一起形成3至8元环烷基、5至6元饱和或部分饱和单环杂环基或5至6员单环杂芳基；其中：R
c3
的每个实例独立地为氢或C1‑
C6烷基；L2为
‑
S
‑
、
‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)CH2‑
、
‑
CH2S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2CH2‑
、
‑
CH2S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)
‑
、
‑
NR5S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)NR5‑
、
‑
S(＝O)(＝NR5)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR5‑
、
‑
N(R5)C(＝O)
‑
、
‑
NR5C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)NR5‑
、
‑
NR5‑
、
‑
C(＝S)NR5‑
、
‑
N(R5)C(＝S)
‑
或
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
；R
a
和R
b
的每个实例独立地为氢、卤素、CN、OH、NO2、N3或C1‑
C6烷基；其中由R
a
或R
b
表示的所述C1‑
C6烷基各自任选地经0至3个各自独立地选自卤素、OH、CN和NR5R5的基团取代；R
j
和R
k
的每个实例独立地为氢、卤素、CN、OH、NO2、N3或C1‑
C6烷基；其中由R
a
或R
b
表示的所述C1‑
C6烷基各自任选地经0至3个各自独立地选自卤素、OH、CN和NR5R5的基团取代；q为1或2；r为1或2；Q为C3‑
C
12
环烷基、3至8元杂环基、6至14元芳基或5至14元杂芳基，其各自任选地在每个可取代环碳原子处经R
n
取代，且任选地在每个可取代环氮原子处经R
na
取代；或
‑
L2‑
Q为
‑
H、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
OH、Br、C1‑
C6卤烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、3至8元杂环基、6至14元芳基或5至14元杂芳基；其中每个烷基和烯基任选地经0至3个各自独立地选自卤素、OH、CN和NR5R5的基团取代，且其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地在每个可取代环碳原子处经R
n
取代，且任选地在每个可取代环氮原子处经R
na
取代；R
n
的每个实例独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
OR
c4
、
‑
SR
c4
、
‑
N(R
c4
)2、
‑
C(＝O)N(R
c4
)2、
‑
N(R
c4
)C(＝O)R
c4
、
‑
C(＝O)R
c4
、
‑
C(＝O)OR
c4
、
‑
OC(＝O)R
c4
、
‑
S(＝O)R
c4
、
‑
S(＝O)2R
c4
、
‑
S(＝O)OR
c4
、
‑
OS(＝O)R
c4
、
‑
S(＝O)2OR
c4
、
‑
OS(＝O)2R
c4
、
‑
S(＝O)N(R
c4
)2、
‑
S(＝O)2N(R
c4
)2、
‑
N(R
c4
)S(＝O)R
c4
、
‑
N(R
c4
)S(＝O)2R
c4
、
‑
N(R
c4
)C(＝O)OR
c4
、
‑
OC(＝O)N(R
c4
)2、
‑
N(R
c4
)C(＝O)N(R
c4
)2、
‑
N(R
c4
)S(＝O)N(R
c4
)2、
‑
N(R
c4
)S(＝O)2N(R
c4
)2、
‑
N(R
c4
)S(＝O)OR
c4
、
‑
N(R
c4
)S(＝O)2OR
c4
、
‑
OS(＝O)N(R
c4
)2或
‑
OS(＝O)2N(R
c4
)2；或者与相邻环碳原子连接的R
n
的两个实例可与其所连接的碳原子一起形成3至8元环烷基、5至6元饱和或部分饱和单环杂环基或5至6员单环杂芳基；其中：R
c4
的每个实例独立地为氢或C1‑
C6烷基；R3为氢或C1‑
C6烷基；R4为氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、C2‑
C6炔基、卤素、CN、
‑
C(＝O)NR5R5或C≡C(CH2)
w
OH，其中w为1、2、3、4、5或6，且其中每个烷基、卤烷基和炔基独立地任选地经C1‑
C4烷基或卤素的1
‑
3个实例取代；R
na
和R
nc
的每个实例独立地为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤烷基；且R5的每个实例独立地为氢或C1‑
C6烷基；
其条件是不为且其条件是当为时，L2为
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
且Q为任选地经R
n
和R
na
取代的苯基，则L1为
‑
(CR
j
R
k
)
q
‑
且R2为任选地经R
p
和R
nc
取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为
‑
S
‑
、
‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)CH2‑
、
‑
CH2S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2CH2‑
、
‑
CH2S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)
‑
、
‑
NR5S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)NR5‑
、
‑
S(＝O)(＝NR5)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘涛，隋治华，季竞竞，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：