硫酸葡半乳寡聚糖在制备抗凝血和/或抗血栓药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种硫酸葡半乳寡聚糖在制备抗凝血和/或抗血栓药物中的应用。所述的硫酸葡半乳寡聚糖的结构式为R1～R

【技术实现步骤摘要】
硫酸葡半乳寡聚糖在制备抗凝血和/或抗血栓药物中的应用


[0001]本专利技术属于抗凝血和抗血栓药物领域，涉及一种硫酸葡半乳寡聚糖在制备抗凝血和/或抗血栓药物中的应用。

技术介绍

[0002]凝血是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，其实质是呈水溶性的纤维蛋白原转变为水中不溶解的固态纤维蛋白的过程，该过程是在内源性或/和外源性凝血途径下产生凝血酶原激活物，在凝血因子的作用下产生凝血酶，最后在凝血酶的作用下使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。
[0003]血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。血栓的形成涉及血管系统局部血液凝结，经常导致严重的健康相关疾病，如心脏病发作和中风等。血栓形成的危险因素包括异常的高脂血症、高血糖和血浆纤维蛋白原升高。
[0004]肝素是应用最为广泛的抗凝血药物，在临床应用中已有90多年的历史。肝素是一种从猪、羊、牛等动物的肠粘膜或肝中提取的粘多糖，这在一定程度上造成了动物资源的浪费。肝素虽然能够起防治血栓的作用，但也会产生副作用，例如易引起自发性出血，表现为各种粘膜出血、关节出血、伤口出血等，在注射肝素之后，血液中的血小板含量会出现大量减少，长期使用会导致骨矿物质密度的降低，引起骨质疏松症，增加骨折风险。低分子量肝素由肝素通过控制解聚制备得到。相比于普通肝素，低分子量肝素的可利用性更高，半衰期更长，并且成为治疗深静脉血栓的首选抗凝剂。但是，低分子量肝素本质上还是来源于动物组织，而且它的抗凝作用不易逆转，导致了过量用药的出血的风险。超低分子量肝素主要是一类化学合成的类肝素，具有良好的药代动力学控制，没有病毒杂质污染。但是，这类药物化学合成复杂，成本非常昂贵，并且其抗凝作用也不易逆转。因此临床上迫切需要寻找与肝素相比副作用更小的新型抗血栓和抗凝血剂。
[0005]专利技术人的在先研究报道了一种葡半乳寡聚糖及其制备方法，其具有确定的分子量、低粘度和良好水溶性的特性，并指出该葡半乳寡聚糖作为益生元具有显著改善肠道微生物菌群的生物活性(Wang,L.,Cheng,R.,Sun,X.,et al.,Preparation and Gut Microbiota Modulatory Property of the Oligosaccharide Riclinoctaose,J.Agric.Food Chem.2021Mar 31；69(12):3667
‑
3676.)。国际专利申请WO2019090203A1公开了一种具有抗炎活性的硫酸化硫酸乙酰肝素寡糖化合物，但是其并不具有抗凝血活性。上述结果表明寡聚糖硫酸化修饰之后并不必然具有抗凝血、抗血栓活性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种硫酸葡半乳寡聚糖在制备抗凝血和/或抗血栓药物中的应用。
[0007]本专利技术的硫酸葡半乳寡聚糖具有良好的抑制凝血因子产生凝血酶的活性，可以作为抗凝血药物或者治疗或预防抗血栓药物。
[0008]本专利技术所述的抗凝血和/或抗血栓药物为常规的抗凝血和/或抗血栓药物，具体可以是治疗急性血栓栓塞性疾病的药物，或者治疗脑梗塞、劲动脉内粥样斑块的形成、肺梗塞、心肌梗死、脾梗塞、肠系膜静脉内血栓的形成、肠系膜动脉栓塞、静脉血栓栓塞性疾病以及下肢动脉闭塞硬化症的药物，或者治疗弥散性血管内凝血药物，或者体外抗凝剂，例如输血、体外循环血液透析、腹膜透析的血样标本等体外实验的抗凝剂。
[0009]本专利技术中，所述的硫酸葡半乳寡聚糖，其结构式如下所示：
[0010][0011]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
和R
24
独立的为SO
3—
或H，但不全为H。
[0012]本专利技术所述的硫酸葡半乳寡聚糖中，平均每个糖残基上的硫酸基个数为0.5～3个。平均每个糖残基上的硫酸基个数越多，对FXIa的抑制率也越高。在本专利技术具体实施方式中，平均每个糖残基上的硫酸基个数为0.5～2.5个，更优选为2.1～2.5个。
[0013]本专利技术所述的硫酸葡半乳寡聚糖含有8个糖单元，包括7个葡萄糖残基和1个半乳糖残基。第1个葡萄糖残基连接一个丙酮酸基团，第8个糖单元为半乳糖残基，7个葡萄糖残基(Glcp)和1个半乳糖残基(Galp)的具体连接方式如下：
[0014]D
‑
Glcp(4,6
‑
pyr)
‑
β
‑
(1
→
3)
‑
D
‑
Glcp
‑
β
‑
(1
→
3)
‑
D
‑
Glcp
‑
β
‑
(1
→
6)
‑
D
‑
Glcp
‑
β
‑
(1
→
6)
‑
D
‑
Glcp
‑
β
‑
(1
→
4)
‑
D
‑
Glcp
‑
β
‑
(1
→
4)
‑
D
‑
Glcp
‑
β
‑
(1
→
3)
‑
D
‑
Galp。
[0015]本专利技术还提供上述硫酸葡半乳寡聚糖的制备方法，利用硫酸化试剂对葡半乳寡聚糖进行硫酸化制得硫酸葡半乳寡聚糖。
[0016]本专利技术中，通过控制葡半乳寡聚糖与硫酸化试剂的比例、反应温度和反应时间可以控制葡半乳寡聚糖的硫酸化程度，即控制平均每个糖残基上的硫酸基个数，得到不同程度硫酸基取代的葡半乳寡聚糖。
[0017]本专利技术中，所述的硫酸化试剂为本领域常规使用硫酸化试剂，只要是能够对葡半乳寡聚糖进行硫酸化均可。在本专利技术具体实施方式中，采用的硫酸化试剂为吡啶与氯磺酸的混合物。
[0018]本专利技术具体实施方式中，采用的硫酸葡半乳寡聚糖的制备方法，具体步骤为：以吡啶与氯磺酸的混合物为硫酸化试剂，搅拌下在硫酸化试剂中加入葡半乳寡聚糖的二甲基亚砜(DMSO)溶液，50～120℃油浴中搅拌反应，反应结束后，反应液经后处理和纯化，得到硫酸葡半乳寡聚糖。
[0019]作为优选，所述的吡啶与氯磺酸的混合物中，吡啶和氯磺酸的体积比为3:1～8:1。
[0020]作为优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.硫酸葡半乳寡聚糖在制备抗凝血和/或抗血栓药物中的应用，其特征在于，所述的硫酸葡半乳寡聚糖，其结构式如下所示：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
和R
24
独立的为SO
3—
或H，但不全为H。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗血栓药物为治疗急性血栓栓塞性疾病的药物，或者治疗脑梗塞、劲动脉内粥样斑块的形成、肺梗塞、心肌梗死、脾梗塞、肠系膜静脉内血栓的形成、肠系膜动脉栓塞、静脉血栓栓塞性疾病或下肢动脉闭塞硬化症的药物；所述的抗凝血药物为治疗弥散性血管内凝血药物，或者输血、体外循环血液透析或腹膜透析的血样标本的抗凝剂。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的硫酸葡半乳寡聚糖中，平均每个糖残基上的硫酸基个数为0.5～3个，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建法，林茜，王磊，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：