一种二醋洛尔中间体5-乙酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮的方法技术

本发明专利技术属于有机光化学和药物中间体化学领域，特别涉及到一种包含乙酰化

【技术实现步骤摘要】
一种二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
‑2‑
(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的方法


[0001]本专利技术属于有机光化学和药物化学领域，特别涉及到一种包含乙酰化
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光化学重排串联反应的合成二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
‑2‑
(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的方法。

技术介绍

[0002]本专利技术对于
技术介绍
的描述与本专利技术相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本专利技术的内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本专利技术在首次提出申请的申请日的现有技术。
[0003]随着环境保护化学的迅速发展，光化学合成作为一种绿色化学方法得到了广泛的关注，光化学反应的中间体具有区别于传统热化学反应中间体的基态电子构型的特点。所引发的化学转化的活化能非常低，因此光反应往往在室温条件下就可以有效发生。而且光反应与传统热化学反应过渡态性能有大的差异，因此可以实现热化学反应难以实现的化学转化。在溶液中,酚酯进行光解,酰基迁移到邻/对位生成酚酮混合物的反应,称为光Fries重排。其经过激发态发生碳氧键断裂形成自由基对,后者在(极性)溶剂笼溶剂中再次结合生成产物。
[0004]二醋洛尔(Diacetolol)是常用心血管药物β受体阻断剂醋丁洛尔(Acebutolol)的代谢产物,其除对心脏的β受体(β1受体)有阻断作用外，对支气管及血管平滑肌的β受体(β2受体)亦有阻断作用，可用于治疗高血压以及治疗心肌梗塞，心率失常等疾病。5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮是二醋洛尔合成的重要中间体，实现5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的绿色高效合成具有重要的应用价值。
[0005]关于二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的光化学合成尚未报道，而其上一步的中间体2
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乙酰基
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乙酰氨基苯酚为醋丁洛尔中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚的类似物，后者在美国专利US 3726919,US3857952，US 3928601上均有相关的报道，我们在先前的专利CN1970529A申请中也报道了2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚相关固相无溶剂合成方法，但是后处理比较繁琐，相关方法中的试剂毒性和污染也都较大，成本较高。基于申请者之前的工作中研发的系列光化学合成天然杂环化合物以及药物中间体的方法，(Tetrahedron Letters 2017,58,329
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332；Tetrahedron Letters 2017,58,2127
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2130；Org.Biomol.Chem.2018,16,2406
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2410)。我们尝试将绿色光化学合成法推广应用到2
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乙酰基
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乙酰氨基苯酚以及5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的制备反应中,使得该药物中间体的合成进一步环保化和绿色化。其方法无需高温高压环境，在紫外
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可见光的照射下即可自发进行，相关制备方法在实验室中得到了成功的应用。在上述工作的基础上，我们进一步的将该热化学
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光化学串联反应技术推广应用到二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的实际合成中。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了克服现有技术中存在的使用试剂毒性和污染都较大，成本较高，反应操作较复杂等问题，提供一种二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的方法。
[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的方法，包括一下步骤：
[0008]步骤一：在反应器内投入醋酸酐和对氨基苯酚，用带水剂回流反应，常压蒸馏回收带水剂；将反应物冷却，加入极性有机溶剂作为分散剂，采用光化学Fries液相重排反应，采用一定波长的紫外
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可见光照射光反应容器并搅拌一定时间得中间体2
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乙酰基
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乙酰氨基苯酚；
[0009]步骤二：向一定量的上述第一步的产物2
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乙酰基
‑4‑
正丁酰氨基苯酚加入一定量的氢氧化钠溶液制得酚盐，在加入环氧氯丙烷进行开环偶联反应，反应物倒入水中过滤，然后用混合溶剂进行重结晶，过滤，烘干，制得二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮。
[0010]作为一种优选的实施方式，所述的醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1:2～1:4；
[0011]作为一种优选的实施方式，所述的醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1:2.2。
[0012]作为一种优选的实施方式，所述的带水剂为甲苯。
[0013]作为一种优选的实施方式，所述的光化学Fries液相重排反应温度为25℃，采用的激光波长范围200nm～350nm。
[0014]作为一种优选的实施方式，所述的有机溶剂与对氨基苯酚的重量比为5：1～12：1。
[0015]作为一种优选的实施方式，所述的加入极性有机溶剂为四氢呋喃，吡啶或1，4
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二氧六环。
[0016]作为一种优选的实施方式，所述的混合溶剂为甲苯和乙醇混合物，其体积比例为5：1～15：1。
[0017]采用上述技术方案本专利技术得到的有益效果为：
[0018]1.本专利技术的合成方法简便易行，反应在常规的反应条件下进行，使用到了原子经济性的热化学乙酰化以及光化学Fries液相重排串联反应(Tandem reaction)合成法。
[0019]2.本专利技术在合成过程中均使用的是低毒,污染小并且廉价的绿色化学试剂，无需高温高压条件，反应产物二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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环氧丙氧基)苯乙酮及中间体的后处理过程环保，纯化操作简便。
[0020]3.本专利技术得到的产品符合中间体要求，中间体的合成方法已通过实验室克级小量制备并获得成功；进一步优化即可中等规模生产。本专利技术为心血管药物二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
‑2‑
(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的方法，其特征在于：包括一下步骤：步骤一：在反应器内投入醋酸酐和对氨基苯酚，用带水剂回流反应，常压蒸馏回收带水剂；将反应物冷却，加入极性有机溶剂作为分散剂，采用光化学Fries液相重排反应，采用一定波长的紫外
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可见光照射光反应容器并搅拌一定时间得中间体2
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乙酰基
‑4‑
乙酰氨基苯酚；步骤二：向一定量的上述第一步的产物2
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乙酰基
‑4‑
正丁酰氨基苯酚加入一定量的氢氧化钠溶液制得酚盐，在加入环氧氯丙烷进行开环偶联反应，反应物倒入水中过滤，然后用混合溶剂进行重结晶，过滤，烘干，制得二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮。2.根据权利要求1所述的二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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(2，3
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环氧丙氧基)苯乙酮的方法，其特征在于：所述的醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1:2～1:4。3.根据权利要求2所述的二醋洛尔中间体5
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乙酰胺基
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环氧丙氧基)苯乙酮的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜珍华，赵嘉，盛瑞隆，邵昌尧，高然，章明，许延想，闫浩磊，
申请(专利权)人：山东盛安贝新能源有限公司，
类型：发明
国别省市：