治疗胃肠疾病和障碍的组合物和方法技术

本文描述了治疗胃肠疾病和障碍诸如肠易激综合征和小肠细菌过度生长的组合物和方法。激综合征和小肠细菌过度生长的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗胃肠疾病和障碍的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月18日提交的第62/819986号美国申请的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文作为参考。
专利

[0003]本专利技术涉及治疗包括肠易激综合征和小肠细菌过度生长在内的胃肠疾病和障碍的药物组合物和方法。
[0004]专利技术背景
[0005]粘液屏障在预防感染性病方面具有重要作用。它可以提供对抗许多种肠道病原体、包括各种细菌的保护。粘液主要由含有多种聚糖的糖蛋白形成，但也包含多种非特异性抗菌分子和针对特定微生物抗原的抗体。因此，粘液是先天免疫的一个主要组成部分，通常阻止病原体到达并停留在体内的上皮表面。然而，一些病原体已经进化到粘附粘液或调节毒力基因的表达，从而适应宿主环境。
[0006]就胃肠道而言，粘膜完整性的改变通常与健康问题有关，如炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。粘膜环境的这种变化也可能与生态失调有关，即克罗恩病引起的肠道微生物群组成的异常变化。一旦受损，粘液屏障对能够进入上皮的细菌变得可通透，从而引起炎症，这就是为什么粘液层的完整性对于维持肠道微生物群与其宿主之间的稳态平衡关系至关重要。
[0007]细菌性胃肠炎通常由食用受污染的食物、饮用受污染的水或与受感染的人密切接触引起。细菌毒素破坏胃肠道(通常是结肠)的细胞粘膜，导致腹泻、水样大便和腹部痉挛，或痢疾(严重腹泻，常伴有血液和粘液)。旅行者腹泻是常见的由接触含有致病微生物的食物或水引起的疾病，患者以前从未接触过这些病原体，因此免疫反应不足。细菌性肠道病原体包括，例如，产肠毒素大肠埃希菌(ETEC)、肠聚集性大肠埃希菌、和各种志贺菌、沙门氏菌、弯曲菌、耶尔森菌、气单胞菌和邻单胞菌。虽然大多数细菌性肠胃疾病是短期的，但严重的腹泻疾病可导致严重且有时致命性的脱水。
[0008]肠易激综合征(IBS)是最常见的胃肠道障碍，估计在美国的患病率为10％至15％。全世界IBS患病率的估计值差异很大，部分原因是所用诊断标准(曼宁、罗马I、罗马II、罗马III)的差异以及欠发达地区数据的匮乏，但根据Lovell和Ford在2012年发表的荟萃分析，北欧研究中IBS的合并患病率为12.0％，在南欧研究中为15.0％，在中东研究中为7.5％，在南亚研究中为17％，在南美研究中为21％。IBS的症状包括腹痛、腹胀和肠功能的慢性变化，可能表现为腹泻主导型(D
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IBS)、便秘主导型(C
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IBS)或两者交替(M
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IBS)。IBS的病因尚不完全清楚。然而，胃肠道细菌感染与IBS的发生有关。从理论上讲，沙门氏菌属或弯曲杆菌属等细菌渗入小肠粘膜，经常导致持续IBS症状的发生率增加。
[0009]抗菌剂通常不能充分穿透粘液层以控制感染，但同时，粘液层提供了重要的保护作用。
[0010]有改善与胃肠道细菌感染有关的病症、疾病或障碍的治疗的需要，如细菌性胃肠
炎或肠易激综合征。
[0011]专利技术概述
[0012]更准确了解IBS病因的一个关键步骤是认识到急性胃肠炎可能导致IBS的发展。约10％的急性胃肠炎个体会发展为感染后IBS(PI
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IBS)，此后的研究表明，PI
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IBS可能导致9％或更多的IBS病例。不同的细菌病原体引起胃肠炎和PI
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IBS，其中空肠弯曲菌在美国最常见。空肠弯曲菌和其他能引起PI
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IBS的病原体都会产生细胞致死性扩张毒素(Cdt)，一种具有三个亚单位CdtA、CdtB和CdtC的异源三聚体蛋白。其中，CdtB是活性毒素亚单位，CdtA和CdtC被提议协同促进CdtB与哺乳动物细胞的结合并进入其中。在早期的研究中，感染空肠弯曲菌的大鼠出现了改变的大便形态和其他类似于人类IBS的症状，而感染了没有CdtB的突变型空肠弯曲菌则没有以上症状。直接注射CdtB毒素的大鼠小肠内的细菌水平也增加，这进一步支持了CdtB是感染空肠弯曲菌并发生PI
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IBS的关键环节。总之，食物中毒会导致自身免疫，从而引发神经病变，从而引发小肠细菌过度生长(SIBO)，从而导致肠易激综合征(IBS)。不受任何一种理论的限制，利福昔明是IBS和SIBO的治疗选择，因为它不被人体吸收，或者被人体吸收得非常少，因此几乎没有副作用。反复使用似乎不会产生耐药性。
[0013]在胃肠道(GI)中，粘液具有保护作用，因为粘液含有保护上皮免受病原体侵害的成分，也是一种天然屏障。然而，一些病原体发展出了规避这种保护作用甚至利用粘液的机制。例如，空肠弯曲菌、沙门氏菌、脆弱拟杆菌、大肠埃希菌的一些菌株及许多可粘附的其他细菌，在粘液中存活和生长。此外，其他非致病菌也可以在粘液中生存和生长，包括类杆菌和乳酸杆菌(尤其是罗伊乳杆菌和鼠李糖乳杆菌)。
[0014]利福昔明是专门针对胃肠道的吸收量最小的抗生素，经FDA批准用于治疗IBS
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D。尽管利福昔明治疗非常有效，但症状复发是常见的。小肠中的粘液层是粘性的，这会使粘液层中的微生物无法接近。不受任何一种理论限制，这种不可接近性可以保护某些细菌免受利福昔明的影响，从而促进它们的再生和症状的复发。
[0015]还原剂二硫苏糖醇(DTT)可以还原粘液中连接粘蛋白亚单位的二硫键。例如，它可用于降低粘液粘度。这导致了一个假设，即利福昔明与粘液溶解剂联合使用将使粘膜细菌更容易接触，从而提高利福昔明治疗IBS症状的功效。DTT尚未被批准用于人体，但粘液溶解剂N
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乙酰半胱氨酸(NAC)是已获批的药物。
[0016]本文所述的本专利技术实施方案包括使用抗生素(例如利福霉素，诸如利福昔明)和粘液溶解剂(例如NAC或DTT)的治疗方法和组合产品，其中粘液溶解药物通过稀释小肠粘液促进抗生素接触目标微生物(例如致病微生物，该微生物造成小肠细菌过度生长)。
[0017]在实施方案中，本文所述的专利技术包括治疗有需要的受试者的病症、疾病或障碍的方法。在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍可包括胃肠道的细菌感染。在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍可以是胃肠(GI)疾病或障碍。在一些实施方案中，胃肠疾病或障碍可包括小肠细菌过度生长(SIBO)或肠易激综合征(IBS)。在一些实施方案中，IBS可为腹泻主导型肠易激综合征(IBS
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D)、混合型肠易激综合征(IBS
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M)和便秘主导型肠易激综合征(IBS
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C)。在实施方案中，本文描述的本专利技术可包括用于抑制受试者胃肠系统的一个或多个区域中的微生物生长或杀死微生物的方法。在实施方案中，本文所述的本专利技术可包括增强利福霉素(例如利福昔明)对抗涉及胃肠道细菌感染的病症、疾病或障碍的功效的方法。
[0018]在本文所述方法的一些实施方案中，此类方法可包括施用包含治疗有效量的一种
或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物。
[0019]在本文所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在需要的受试者中治疗胃肠(GI)疾病或障碍的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的利福霉素和治疗有效量的粘液溶解剂。2.权利要求1的方法，其中所述利福霉素是利福昔明。3.上述权利要求任一项的方法，其中所述利福霉素以25
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1000mg的口服剂量施用。4.上述权利要求任一项的方法，其中所述利福霉素为口服剂量为200mg的利福昔明。5.上述权利要求任一项的方法，其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)或N
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乙酰半胱氨酸(NAC)。6.上述权利要求任一项的方法，其中所述治疗持续时间为3至15天。7.上述权利要求任一项的方法，其中所述胃肠疾病或障碍为肠易激综合征(IBS)、腹泻主导型肠易激综合征(IBS
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D)、便秘主导型肠易激综合征(IBS
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C)、混合型肠易激综合征(IBS
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M)或小肠细菌过度生长(SIBO)。8.上述权利要求任一项的方法，其中胃肠道疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS
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D)。9.上述权利要求任一项的方法，其中所述利福霉素为200m...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：