一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种手性4

【技术实现步骤摘要】
和NR3R4；其中： R1＝H、C
1-6
烷基；R2＝H、C
1-6
烷基或含有氮、氧、硫的三至六元杂环； R3和R4是各自独立H、C
1-6
烷基、C
4-10
环烷基、芳基或R3和R4与它们连接至氮原子形成的任选含有选自O、S、N-C
1-5
烷基的额外杂原子的C
4-7
元杂环。
[0013]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述手性配体为BIBOPs(其制备方法可参考US8552212，Org.Lett.,2010,12(1):176)，其具有式Ⅳ结构：所述配体BIBOPs具有如式Ⅳ所示的结构：
[0014][0015]其中，R
’
是氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基。优选的构型为式Ⅳa，R为甲氧基。
[0016]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，如式Ⅳ所示的结构构型为式(S,S,S
’
,S
’
)
-Ⅳ
a和式(R,R,R
’
,R
’
)
-Ⅳ
b，
[0017][0018]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述过渡金属包含[M(NBD)2]X、[M(COD)2]X，其中：X选自四氟硼酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根的非配位阴离子；M是铑、铱、钌。其中：COD为 1,5-环辛二烯，和NBD为降冰片二烯。优选的过渡金属为 [Rh(NBD)2]BF4、[Rh(COD)2]BF4。
[0019]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、正庚烷中的一种或两种以上。优选的有机溶剂为甲醇、乙醇。
[0020]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，手性配体和过渡金属的用量为0.001～1mol％。
[0021]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，氢气的压力为 0.1～10MPa。优选地0.1～2.5MPa。
[0022]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述氢化的反应温度为室温至100℃。优选地，室温至80℃。
[0023]在本专利技术的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述氢化的反应时间2～36h。优选地6～24h。
[0024]本专利技术提供的手性β-氨基酸衍生物(式Ι)的制备方法，具有以下有益效果：选用的不对称催化剂用量少、操作简单、反应条件温和、收率高，纯度高达99.9％，立体选择性高，
CDCl3)：11.14(s，1H)，7.03-7.09(m，1H)，6.89-6.96(m，1H)， 4.82(s，1H)，4.15(s，2H)，3.71(s，3H)，2.15(s，3H)。
[0035]实施例4：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0036][0037]氢化釜中加入甲醇(16.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(4.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF
4 (2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应36h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.8％ee，纯度99.4％。HRMS[M+H]+
：290.0998；1H-NMR (400MHz，CDCl3)：7.02-7.09(m，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.31-6.33 (m，1H)，4.44-4.45(m，1H)，3.71(s，3H)，2.87-2.89(m，2H)， 2.49-2.61(m，2H)1.93(s，3H)。
[0038]实施例5：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0039][0040]氢化釜中加入乙醇(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF
4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，60℃反应18h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.5％ee，纯度99.4％。
[0041]实施例6：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0042][0043]氢化釜中加入四氢呋喃(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF
4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.5Mpa，50℃反应10h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.8％ee，纯度高达99.7％。
[0044]实施例7：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0045][0046]氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯
基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF
4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至2.5Mpa，60℃反应6h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.2％ee，纯度99.8％。
[0047]实施例8：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0048][0049]氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(COD)2]BF
4 (1.5mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，40℃反应24h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.5％ee，纯度高达99.5％。
[0050]实施例9：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯
[0051][0052]氢化釜中加入甲醇(16.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2
-ꢀ
丁烯酸乙酯(4.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，50℃反应14h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法，所述手性4-芳基-β-氨基酸衍生物为具有如式Ι所示结构的β-氨基酸衍生物，其中：立体中心用*标记的R-构型或S-构型；所述制备方法包括在有机溶剂中，在包含过渡金属和BIBOPs的催化剂的存在下，氢化具有如式Ⅲ所示结构的烯胺化合物；其中：Ar为苯基，其用一至五个或一至五个混合独立选自卤素、三氟甲基、烷氧基的取代基取代；PG是氢、醛基、乙酰基、苄基、Boc、Cbz、PMB、Fmoc、COOR1、CONR2；Z是OR1、SR1和NR3R4；其中：R1＝H、C
1-6
烷基；R2＝H、C
1-6
烷基或含有氮、氧、硫的三至六元杂环；R3和R4是各自独立H、C
1-6
烷基、C
4-10
环烷基、芳基或R3和R4与它们连接至氮原子形成的任选含有选自O、S、N-C
1-5
烷基的额外杂原子的C
4-7
元杂环。2.根据权利要求1的制备方法，其中，所述过渡金属包含[M(NBD)2]X、[M(COD)2]X，其中：X选自四氟硼酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛力，吴旭锋，沈大冬，范钢，刘鹏程，董登峰，
申请(专利权)人：浙江昌海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：