一种头孢噻肟镁化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种头孢噻肟镁化合物、其制备方法及应用，通过采用头孢噻肟与镁结合，能起到协同增效的作用，头孢噻肟能抑制病原菌细胞壁合成，对革兰阴性菌的作用强，联合镁元素后显著抑制细菌细胞壁的合成，使用效果显著增强。本发明专利技术通过利用头孢噻肟酸与镁离子反应生成头孢噻肟镁化合物，提高头孢噻肟药物的稳定性，同时为临床上不适合钠盐的患者提供一种选择。本发明专利技术所述头孢噻肟镁化合物为含镁抗生素，同时具有抗菌治疗效果和补镁的效果，镁元素与头孢噻肟合用，对一些炎症有益处，起到协同增效的作用。所述头孢噻肟镁的制备方法，操作简单，不使用有机溶剂，无有毒有害物质生成，产品纯度高，便于工业化生产。便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢噻肟镁化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种头孢噻肟镁化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]头孢噻肟，3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基]-乙酰胺基-3-头孢-4-羧酸，分子式为C
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N5O7S2，分子量为455.46，临床上应用其注射用无菌粉末。
[0003]头孢噻肟为第三代头孢菌素，是一种广谱抗生素。对革兰阴性杆菌的作用明显优于第一、二代头孢菌素，尤其对流感杆菌、大肠杆菌、肠杆菌、产枸橼酸菌属、沙雷菌属、克雷白杆菌属及产β-内酰胺酶的耐药大肠杆菌的作用比头孢噻肟强，特别对产青霉素酶的嗜血杆菌的作用最强。头孢噻肟治疗血液病合并感染的患者，临床反应最佳，杀菌作用时间维持较长，但对铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌杀菌作用较差。
[0004]头孢噻肟在肠道中不吸收。肌内注射0.5g和1.0g，0.5h后达血药浓度峰值，分别为12μg/ml和25μg/ml。静脉注射1g和2g，血药浓度峰值分别为102μg/ml和215μg/ml。30min内静脉滴注1g，滴注完毕时血药浓度为41μg/ml，4h后血药浓度为1.5μg/ml。药物吸收后在组织穿透力强，体内分布广泛，可在各组织、体腔液、体液中达到有效抗菌浓度，尤以胆汁、尿液中浓度较高。头孢噻肟不易透过正常脑膜，但脑膜有炎症时可增加透入量。头孢噻肟蛋白结合率为30％～50％。药物在肝内代谢为去乙酰头孢噻肟(抗菌活性为头孢噻肟的1/10)和其他无活性的代谢产物。肌内注射和静脉注射的半衰期分别为0.92-1.35h和0.84-1.25h。其代谢产物去乙酰头孢噻肟的半衰期为1.5h。头孢噻肟80％可经肾脏排泄，其中50％-60％为原形药，10％-20％为去乙酰头孢噻肟，另10％-20％为无活性的代谢产物。头孢噻肟经胆汁排泄量较少，约为给药量的0.01％-0.1％。血液透析能将62.3％的药物自体内清除，腹膜透析对头孢噻肟的药动学无影响。
[0005]临床上常用的是头孢噻肟钠，单用或与舒巴坦合用。然而临床应用时，对于高血钠患者来说，钠盐并不适合。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术存在的以上问题，本专利技术提供了一种抗菌效果增强同时具有补镁功效的头孢噻肟镁化合物、其制备方法及应用。本专利技术通过采用头孢噻肟与镁结合，能起到协同增效的作用，头孢噻肟能抑制病原菌细胞壁合成，对革兰阴性菌的作用强，联合镁元素后显著抑制细菌细胞壁的合成，使用效果显著增强。提高头孢噻肟药物的稳定性，同时为临床上不适合钠盐的患者提供一种选择。
[0007]本专利技术所采用的技术方案为：
[0008]一种头孢噻肟镁化合物，结构式如下：
[0009][0010]分子式为：Mg(C
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N5O7S2)2；
[0011]分子量为：932.9。
[0012]所述的头孢噻肟镁化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)制备头孢噻肟酸混悬液：
[0014]将头孢噻肟酸过筛，加入纯化水中，混匀，得到头孢噻肟酸混悬液；
[0015](2)制备镁化合物溶液或混悬液：
[0016]将镁化合物粉碎成细粉，过筛，加入纯化水中，混匀，得到镁化合物溶液或混悬液；
[0017](3)反应：
[0018]将步骤(2)所述的镁化合物溶液或混悬液加入到步骤(1)所述头孢噻肟酸混悬液中，搅拌条件下使充分反应，过滤得到滤液；
[0019](4)干燥：
[0020]将步骤(3)得到的滤液进行干燥、纯化，即得所述的头孢噻肟镁化合物。
[0021]步骤(1)中，所述过筛的筛子孔径为60-120目。
[0022]所述头孢噻肟酸混悬液中的头孢噻肟酸与所述镁化合物溶液或混悬液中的镁元素的摩尔比为2:1。
[0023]步骤(2)中，所述镁化合物为氢氧化镁、碳酸氢镁、乙酸镁中的一种或几种的混合物。
[0024]步骤(3)中，进行所述反应的温度为15-30℃。
[0025]步骤(3)中，进行所述搅拌反应的同时还加入脱色剂。
[0026]所述脱色剂为活性炭。
[0027]步骤(4)中，所述干燥为喷雾干燥或冷冻干燥。
[0028]所述的喷雾干燥是采用喷雾干燥设备将步骤C的滤液分散成微粒，并且让其微粒与热空气接触，在瞬间除去其水分，得到水含量为以重量计2.0％以下的头孢噻肟镁化合物。本专利技术使用的喷雾干燥设备是目前市场上销售的产品，例如由江苏锡山市林州干燥机厂公司以商品名QZR-5型销售的产品。
[0029]所述的冷冻干燥是采用冷冻干燥设备将步骤C的滤液冷冻至0℃以下，并在高真空下通过加热使水分直接从固态升华为水汽，除去其水分，得到水含量为以重量计2.0％以下的头孢噻肟镁化合物。本专利技术使用的冷冻干燥设备是目前市场上销售的产品，例如由北京四环科学仪器厂有限公司以商品名LGJ-22D型销售的产品。
[0030]步骤(4)中，所述纯化采用重结晶、十八烷基硅烷反相柱、制备液相色谱法进行纯化，以达到产品中头孢噻肟镁化合物的含量为以重量计95％以上。
[0031]重结晶纯化是在乙醇-水(1:9-9:1)溶剂中在25℃条件下进行的。十八烷基硅烷反相柱(ODS)是一种常用的反相色谱柱，也叫C18柱；由于它是长链烷基键合相，有较高的碳含量和更好的疏水性，对各种类型的生物大分子有更强的适应能力，因此在生物化学分析工作中应用的最为广泛。使用ODS柱纯化是在使用由YMC公司以商品名GEL C18 AAG12S50销售的ODS柱在5％-50％乙腈-甲醇-水作为洗脱液条件下进行的。
[0032]使用制备液相色谱法纯化所用仪器为岛津公司以商品名CTO-10A销售的制备液相，制备色谱柱为C18，液相条件为乙腈-甲醇-水(5:50:45)。
[0033]头孢噻肟镁化合物含量是根据高效液相色谱法测定的，所用仪器为Agilent1260，色谱柱为ODS C18，液相条件为0.1％磷酸水-乙腈(70:30)，流速为1mL/min，检测波长230nm。
[0034]一个镁离子(Mg
2+
)与两个头孢噻肟上的羧基发生反应，生成头孢噻肟镁，分子式为Mg(C
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N5O7S2)2，分子量为932.9。
[0035]所述的头孢噻肟镁化合物在制备抗菌药物中的应用。
[0036]镁是一种参与生物体正常生命活动及新陈代谢过程的必不可少的元素。镁影响细胞的多种生物功能，影响钾离子和钙离子转运，调控信号传递，参与能量代谢、蛋白质和核酸合成；催化酶的激活和抑制及对细胞周期、细胞增殖及细胞分化的调控；镁还参与维持基因组的稳定性，并且还与机体氧化应激和肿瘤发生有关。本申请专利技术人在长期研究中发现，通过将镁元素与头孢噻肟合用，对一些炎症有益处，起到协同增效的作用。
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢噻肟镁化合物，其特征在于，结构式如下：分子式为：Mg(C
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N5O7S2)2；分子量为：932.9。2.权利要求1所述的头孢噻肟镁化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备头孢噻肟酸混悬液：将头孢噻肟酸过筛，加入纯化水中，混匀，得到头孢噻肟酸混悬液；(2)制备镁化合物溶液或混悬液：将镁化合物粉碎成细粉，过筛，加入纯化水中，混匀，得到镁化合物溶液或混悬液；(3)反应：将步骤(2)所述的镁化合物溶液或混悬液加入到步骤(1)所述头孢噻肟酸混悬液中，搅拌条件下使充分反应，过滤得到滤液；(4)干燥：将步骤(3)得到的滤液进行干燥、纯化，即得所述的头孢噻肟镁化合物。3.根据权利要求2所述的头孢噻肟镁化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述过筛的筛子孔径为60-120目。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘翠哲，刘金霞，曹凯，宋成军，金鹏，白红红，杨禄坤，
申请(专利权)人：承德医学院，
类型：发明
国别省市：