一种雄激素受体抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及制药领域，具体公开了一种与E3泛素连接酶配体结合的雄激素受体(AR)调节剂或其盐、立体异构体以及含有它们的医药组合物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种雄激素受体抑制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及制药领域，具体公开了一种与E3泛素连接酶配体结合的雄激素受体(AR)调节剂或其盐、立体异构体以及含有它们的医药组合物。
[0002]专利技术背景
[0003]Proteolysis
‑
targeting chimera(PROTAC)是一种通过小分子选择性敲低靶蛋白的新策略(Sakamoto KM等人，Proc Natl Acad Sci 2001,98:8554
–
9.；Sakamoto KM等人，Methods Enzymol.2005；399：833
‑
847。)。PROTAC利用泛素
‑
蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(Zhou P.et al.,Mol Cell.2000；6(3):751
‑
756；Neklesa TK et al.,Pharmacol Ther.2017；174:138
‑
144；Lu M.et al.,Eur J Med Chem.2018；146:251
‑
259；)。泛素蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中的变性、突变或有害蛋白质。泛素蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中的变性、突变或有害蛋白质。泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)，也称为泛素
‑
蛋白酶体途径(UPP)，是一种常见的翻译后调控机制，负责正常和病理状态下的蛋白质降解(Ardley H.等人，Essays Biochem.2005,41,15
‑
30；Komander D.et al.,Biochem.2012,81,203
‑
229；Grice GL et al.,Cell Rep.2015,12,545
‑
553；Swatek KN et al.,Cell Res.2016,26,399
‑
422)。泛素在真核细胞中高度保守，是一种修饰分子，由76个氨基酸组成，通过涉及E1、E2和E3酶的级联酶促反应共价结合并标记目标底物。随后，修饰的底物被26S蛋白酶体复合物识别，用于泛素化介导的降解。到目前为止，已经发现了两种E1酶，分别称为UBA1和UBA6。另一方面，大约有40种E2酶和600多种E3酶提供功能多样性来控制许多下游蛋白质底物的活性。然而，只有有限数量的E3泛素连接酶被小分子PROTAC技术成功劫持使用：Von Hippel
‑
Lindau病肿瘤抑制蛋白(VHL)、小鼠双分钟2同源物(MDM2)、细胞凋亡抑制剂(cIAP)和cereblon(Philipp O.et al.,Chem.Biol.2017,12,2570
‑
2578)。
[0004]由靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分组成的双功能化合物已显示诱导所选蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这类药物分子提供了对蛋白质表达进行时间控制的可能性，并用于治疗相关疾病。近年来，这种新开发的方法已广泛应用于抗肿瘤研究(Lu J.et al.,Chem Biol.2015；22(6):755
‑
763；Ottis P.et al.,Chem Biol.2017；12(4)：892
‑
898.；Crews CM等人，J Med Chem.2018；61(2)：403
‑
404；Neklesa TK等人，Pharmacol Ther.2017，174：138
‑
144K；Cermakova.等，Molecules，2018.23(8).；An S.等，EBioMedicine，2018.；Lebraud H.等，Essays Biochem.2017；61(5)：517
‑
527.；Sun YH等al.,Cell Res.2018；28:779
‑
81；Toure M.et al.,Angew Chem Int Ed Engl.2016；55(6):1966
‑
1973；)；并已被公开或在专利公开所讨论的，例如，US20160045607，US20170008904，US20180050021，US20180072711，WO2002020740，WO2014108452，WO2016146985，WO2016149668，WO2016149989，WO2016197032，WO2016197114，WO2017011590，WO2017030814，WO2017079267，WO2017182418，WO2017197036，WO2017197046，WO2017197051，WO2017197056，WO2017201449、WO2017211924、WO2018033556、WO2018071606。
[0005]前列腺癌(PCa)仍然是北美男性癌症相关死亡的主要原因(S.M.Green,Mol.Cell.Endocrinol.360(2012)3
‑
13)。这种疾病的主要驱动因素是雄激素受体(AR)——一种由类固醇诱导的转录因子，可调节许多促进肿瘤生长的基因(N.Lallous,Int.J.Mol.Sci.14(2013)，12496
‑
12519)。AR是核受体家族的一部分，由N端结构域(NTD)、随后是DNA结合结构域(DBD)和C端配体结合结构域(LBD)组成(G.Jenster，Mol.Endocrinol.5(1991)1396
‑
1404)。类固醇与LBD的结合信号核定位，然后是DBD介导的AR二聚化和激活的受体二聚体与靶基因上雄激素反应元件(ARE)的结合。目前使用的AR拮抗剂，例如恩杂鲁胺，通过干扰类固醇与LBD上雄激素结合口袋的结合来阻断AR激活(C.E.Bohl,J.Biol.Chem.280(2005)37747
‑
37754)。当结合袋中的突变使这些药物无效时，或通过表达完全缺乏LBD的组成型活性剪接变体(例如AR
‑
V7、6
‑
9)时，就会出现耐药性。尽管过去30年医学治疗有所改进，但前列腺癌(PCa)仍然是癌症相关死亡的一个重要原因，在发达国家的男性中仅次于肺癌(Hamdy,F.C.；N.Engl.J.Med.2016,375,1415
‑
1424；Litwin,M.S.；J.Am.Med.Assoc.2017,317,2532
‑
2542)。除了手术和放疗，雄激素剥夺疗法(ADTs)是前列腺癌高危局部疾病患者的一线治疗方法，阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代抗雄激素药物已被证明对晚期前列腺癌患者有益(Karantanos,T.；Oncogene 2013,32,5501
‑
5511；Harris,WP,Nat.Clin.Pract.Neurol.2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中Q为Linker，A为E3泛素连接酶部分；R1，R3，R4独立的选自H，卤素，
‑
C
1－8
烷基，
‑
C
1－8
烯基，
‑
C
1－8
炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，所述
‑
C
1－8
烷基，
‑
C
1－8
烯基，
‑
C
1－8
炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基被选自卤素，羟基，
‑
C
1－8
烷氧基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基取代；R2选自C，O，S；R5
‑
R8各自独立的选自CR
d
，N，O，S；Q为键或一个二价连接基团；A为靶向E3泛素连接酶配体。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，R1，R3，R4进一步选自
‑
C
1－8
烷基。3.根据权利要求1
‑
2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，A选自A选自
其中R9独立的选自氢、卤素、
‑
C
1－8
烷基，
‑
C
1－8
烯基，
‑
C
1－8
炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，
‑
CN，
‑
NO2，
‑
OR
5a
，
‑
SO2R
5a
，
‑
COR
5a
，
‑
CO2R
5a
，
‑
CONR
5a
R
5b
，
‑
C(＝NR
5a
)NR
5b
R
5c
，
‑
NR
5a
R
5b
，
‑
NR
5a
COR
5b
，
‑
NR
5a
CONR
5b
R
5c
，
‑
NR
5a
CO2R
5b
，
‑
NR
5a
SONR
5b
R
5c...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦冲，陈怡铭，钟腾江，张赛，葛玲，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：